InteractionsEffets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib
L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'exposition à l'upadacitinib est augmentée en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine et le pamplemousse). RINVOQ 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4, la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Des alternatives aux puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être envisagées en cas d'utilisation sur le long terme. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse devraient être évités pendant l'utilisation d'upadacitinib.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'exposition à l'upadacitinib est diminuée en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir "Pharmacocinétique" ).
La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.
Autres interactions
Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.
Le tableau 3 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.
Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés
Rapport (IC à 90 %)a
Médicament co-admini Schéma thérapeutique Schéma thérapeutique N Cmax AUC Incidence clinique
stré du médicament de l'upadacitinib
co-administré
Méthotrexate 10 à 25 mg par 6, 12 ou 24 mg deux 10 0,97 (0,86-1,09) 0,99 (0,93-1,06) Pas d'ajustement de
semaine pendant au fois par jourb x 26 la dose
moins 4 semaines jours
Inhibiteur puissant 400 mg 1 fois/jour Dose unique 3 mgb 11 1,70(1,55-1,89) 1,75(1,62-1,88) La posologie recomma
du CYP3A4: Kétoconaz x 6 jours ndée est de 15 mg
ole une fois par jour
en cas de polyarthri
te rhumatoïde,
d'arthrite psoriasiq
ue, de spondylarthri
te ankylosante,
d'artérite à cellule
s géantes et de
dermatite atopique.
Prudence en cas
d'utilisation à
long terme. En cas
de colite ulcéreuse
et de maladie de
Crohn, la dose
d'induction doit
être réduite à 30
mg et la dose
d'entretien à 15 mg
en cas d'association
avec des inhibiteur
s puissants du
CYP3A4. Des alternat
ives aux puissants
inhibiteurs du
CYP3A4 doivent être
envisagées en cas
d'utilisation sur
le long terme.
Inducteur puissant 600 mg 1 fois/jour Dose unique 12 mgb 12 0,49(0,44-0,55) 0,39(0,37-0,42) Peut réduire l'effet
du CYP3A4: Rifampici x 9 jours . Prise concomitan
ne te non recommandée.
Inhibiteur de Dose unique 600 mg Dose unique 12 mgb 12 1,14 (1,02-1,28) 1,07 (1,01-1,14) Aucun ajustement
l'OATP1B: Rifampicin posologique n'est
e recommandé en cas
d'administration
concomitante d'upada
citinib et d'inhibit
eurs de l'OATP1B.
IC: intervalle de confiance
a Rapports pour la Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate
Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib n'inhibe pas l'activité des enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, induit le CYP3A4 mais pas le CYP2B6 ni le CYP1A2. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 et MATE2K.
Des études cliniques indiquent que l'upadacitinib n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, les effets des deux doses sur les différentes enzymes du CYP (CYP1A2, CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19) ont été similaires, à l'exception de l'effet sur le CYP2D6. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, une induction faible du CYP3A4 a été observée. Une inhibition faible du CYP2D6 a été observée lors de l'utilisation d'upadacitinib à 45 mg, mais pas à 30 mg.
Le tableau 4 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.
Tableau 4. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib
Rapport (IC à 90 %)a
Médicament co-admini Schéma thérapeutique Schéma thérapeutique N Cmax AUC Incidence clinique
stré du médicament de l'upadacitinib
co-administré
Méthotrexate 10 à 25 mg par 6, 12 ou 24 mg deux 10 1,03 (0,86-1,23) 1,14 (0,91-1,43) Pas d'ajustement de
semaine pendant au fois par jourb x 26 la dose
moins 4 semaines jours
Substrat sensible Dose unique 200 mg 45 mg 1 fois/jourc 18 1,05 (0,97-1,14) 1,04 (0,95-1,13) Pas d'ajustement de
du CYP1A2: Caféine x 11 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jourc 20 0,74(0,68-0,80) 0,74(0,68-0,80) Pas d'ajustement de
du CYP3A: Midazolam x 10 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 5 mg 45 mg 1 fois/jourc 19 0,75(0,69-0,83) 0,76(0,69-0,83) Pas d'ajustement de
du CYP3A: Midazolam x 10 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 30 mg 30 mg 1 fois/jourc 20 1,09 (0,98-1,21) 1,07 (0,95-1,22) Pas d'ajustement de
du CYP2D6: Dextromét x 11 jours la dose
horphane
Substrat sensible Dose unique 30 mg 45 mg 1 fois/jourc 19 1,30 (1,13 - 1,50) 1,35 (1,18 - 1,54) Pas d'ajustement de
du CYP2D6: Dextromét x 11 jours la dose
horphane
Substrat sensible Dose unique 10 mg 45 mg 1 fois/jourc 18 1,18 (1,05-1,33) 1,12 (1,05-1,20) Pas d'ajustement de
du CYP2C9: Warfarine x 11 jours la dose
Marqueur sensible Dose unique de 40 45 mg 1 fois/jourc 18 - 0,96 (0,90-1,02) Pas d'ajustement de
du CYP2C19: rapport mg d'oméprazole x 11 jours la dose
métabolique (metabol
ic ratio) entre le
5-OH-oméprazole et
l'oméprazole
Substrat du CYP2B6: Dose unique 150 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,87 (0,79-0,96) 0,92 (0,87-0,98) Pas d'ajustement de
Bupropion x 11 jours la dose
Rosuvastatine Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jourc 12 0,77(0,63-0,94) 0,67(0,56-0,82) Pas d'ajustement de
x 10 jours la dose
Atorvastatine Dose unique 10 mg 30 mg 1 fois/jourc 24 0,88(0,79-0,97) 0,77(0,70-0,85) Pas d'ajustement de
x 10 jours la dose
Contraceptifs Dose unique 0,03 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,96 (0,89-1,02) 1,11 (1,04-1,19) Pas d'ajustement de
oraux: Éthinylestrad x 14 jours la dose
iol
Contraceptifs Dose unique 0,15 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,96 (0,87-1,06) 0,96 (0,85-1,07) Pas d'ajustement de
oraux: Lévonorgestre x 14 jours la dose
l
IC: intervalle de confiance
a Rapports pour la Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
b Formulation à libération immédiate
c Formulation à libération prolongée
En cas d'administration concomitante d'upadacitinib, aucun ajustement posologique des substrats du CYP3A, des substrats du CYP2D6, de la rosuvastatine ou de l'atorvastatine n'est recommandé. L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2C9.
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