Pharmacocinétique

En cas d'inhalation simultanée de tiotropium et d'olodatérol, les paramètres pharmacocinétiques de chaque principe actif ont été comparables avec les valeurs obtenues lors de l'inhalation séparée.
Le tiotropium et l'olodatérol montrent une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle thérapeutique. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique du tiotropium atteint l'état d'équilibre au jour 7. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique de l'olodatérol atteint l'état d'équilibre après 8 jours. L'accumulation a été augmentée de 1,8 fois par rapport à une dose unique.
Absorption
Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat parviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat.
Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 µg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler® (18 µg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
Ces données d'exposition au tiotropium mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence plus actuelle indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre [C0.167,ss] et élimination urinaire de 31% plus élevée [Ae0-12,ss]; étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
Olodatérol: Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% et la biodisponibilité absolue après administration sous forme de solution buvable a été inférieure à 1%. La concentration plasmatique maximale de l'olodatérol est normalement atteinte dans les 10 à 20 minutes après inhalation via Respimat.
Distribution
Tiotropium: Lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg. Des études menées chez le rat ont montré que le tiotropium ne passait pas la barrière hémato-encéphalique dans des proportions pertinentes.
Olodatérol: Lié à environ 60% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 1110 l.
Métabolisme
Tiotropium: La métabolisation est faible, comme l'indique une élimination sous forme inchangée dans les urines de 74% de la dose intraveineuse. L'ester tiotropium est clivé par voie non enzymatique en alcool et en acide (N méthylscopine et acide dithiénylglycolique) qui ne se lient pas au récepteur muscarinique.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains indiquent qu'une autre partie du principe actif (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisée par oxydation par les isozymes à cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4, suivie d'une conjugaison avec le glutathion pour donner différents métabolites de phase II.
Olodatérol: Largement métabolisé par glucurono-conjugaison directe et O-déméthylation du groupe méthoxy, suivies d'une conjugaison. Parmi les six métabolites connus, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; ce métabolite n'est néanmoins pas détectable dans le plasma après inhalation de longue durée de la dose thérapeutique recommandée ou d'une dose 4 fois supérieure. Les isozymes à cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8 sont impliqués dans la O-déméthylation de l'olodatérol et le CYP3A4 ne joue aucun rôle. Il a été prouvé que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 de l'uridine diphosphate gycosyltransférase sont impliquées dans la formation des glucuronides d'olodatérol.
Élimination
Tiotropium: Après administration intraveineuse, le tiotropium est éliminé dans les urines, principalement sous forme inchangée (74%). La clairance globale chez les sujets jeunes est de 880 ml/min. Chez les patients avec BPCO, l'élimination dans les urines après inhalation jusqu'à l'état d'équilibre est égale à 18,6% de la dose; le reste, composé principalement de la substance non résorbée par les intestins, est éliminé dans les selles. La clairance rénale du tiotropium est supérieure au débit de filtration glomérulaire, ce qui indique une élimination active dans les urines. La demi-vie effective du tiotropium après inhalation se situe entre 27 et 45 heures chez les patients avec BPCO.
Olodatérol: La clairance globale de l'olodatérol chez les sujets sains est de 872 ml/min et la clairance rénale est de 173 ml/min. La demi-vie terminale après administration intraveineuse est de 22 heures. Après inhalation, la demi-vie terminale est de 45 heures, ce qui indique que dans ce cas, des processus d'absorption et d'élimination jouent un rôle.
Après administration intraveineuse d'olodatérol marqué au C14, 38% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines et 53% dans les selles. Après administration intraveineuse, la proportion d'olodatérol inchangé détectée dans les urines a été de 19%. Après administration orale, seulement 9% de la radioactivité ont été détectés dans les urines et la quantité principale (84%) a été retrouvée dans les selles. Plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 6 jours après administration intraveineuse et dans les 5 jours après administration orale. Après inhalation, l'élimination de l'olodatérol sous forme inchangée dans les urines dans l'intervalle d'administration chez les sujets sains à l'état d'équilibre a été de 5-7% de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Tiotropium: Comme attendu avec tous les médicaments éliminés principalement par voie rénale, un âge avancé a été associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium (de 347 ml/min chez les patients avec BPCO <65 ans jusqu'à 275 ml/min chez les patients avec BPCO ≥65 ans). Ce phénomène n'a pas conduit à une augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
Olodatérol: Une méta-analyse pharmacocinétique des données issues de 2 études cliniques contrôlées menées auprès de 405 patients avec BPCO et 296 patients avec asthme a montré qu'un ajustement de la dose en fonction des effets de l'âge, du sexe et du poids corporel sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'est pas nécessaire.
Une comparaison des données pharmacocinétiques intra-études et inter-études sur l'olodatérol a montré une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres populations asiatiques que chez les Caucasiens.
Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol d'une durée allant jusqu'à un an, au cours desquelles des Caucasiens et des Asiatiques ont reçu des doses d'olodatérol allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, des problèmes relatifs à la sécurité n'ont pas été constatés.
Troubles de la fonction hépatique
Tiotropium: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucune influence sur la pharmacocinétique du tiotropium n'est à craindre. Le tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été modifiée. Les effets des troubles de la fonction hépatique sévères sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiés.
Interactions avec l'olodatérol:
Des études sur les interactions ont été menées avec le fluconazole comme exemple d'un inhibiteur de CYP2C9 et le kétoconazole en tant qu'inhibiteur puissant de la Pgp et des CYP.
Fluconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours, aucun effet pertinent sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'a été constaté.
Kétoconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours, la Cmax de l'olodatérol a été augmentée de 66% et l'ASC0-1 de 68%.
Troubles de la fonction rénale
Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et présentant des troubles de la fonction rénale légers (ClCr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (ClCr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec une fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (ClCr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.