Effets indésirables

On a déterminé le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez des patients pédiatriques présentant une NF1 et un NFP inopérable dans une population associée composée de 74 patients pédiatriques.
Ce «pool» de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l’étude SPRINT.
La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 55 mois (minmax: < 1–97 mois), et 61% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois et chez 16% des patients pendant > 72 mois.
Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥ 10%), étaient des vomissements (86%), des diarrhées (81%), des douleurs abdominales (78%), une augmentation de la CPK dans le sang (77%), des nausées (77%), une sécheresse cutanée (65%), de la fièvre (61%), des rashs (acnéiformes)* (61%), des événements asthéniques (59%), un périonyxis (57%), une stomatite (55%), une réduction de l’hémoglobine (54%), des rashs non-acnéiformes (53%), une hypoalbuminémie (51%), une augmentation de l’AST (51%), un prurit (42%), des troubles pileux* (39%), une augmentation de l’ALT (39%), une constipation (34%), une dermatite (34%), une augmentation de la créatinine dans le sang (32%), des œdèmes périphériques* (31%), une épistaxis (30%), une diminution de la fraction d’éjection (28%), une tachycardie sinusinale (26%), une hématurie (24%), une protéinurie (23%), une infection cutanée (22%), une élévation de la pression artérielle* (18%) et une vision trouble (15%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥ 3 étaient des diarrhées (15%), un périonyxis (14%), une augmentation de la CPK dans le sang (9%), des vomissements (9%), de la fièvre (8%), des rashs (acnéiformes) (4%), une réduction de l’hémoglobine (3%), une augmentation de l’ALT (3%), une dermatite (3%), une infection cutanée (3%), des rashs (non-acnéiformes) (3%), des nausées (3%), des douleurs abdominales (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l’AST (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%), une sécheresse cutanée (1%) et une diminution de la fraction d’éjection (1%).
Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 80% et 24% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (32%), un périonyxis (23%), des nausées (19%), des diarrhées (15%) et de la fièvre (11%). Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.
Tableau présentant la liste des effets indésirables
Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 6). La fréquence est déterminée d’après le pool des données pédiatriques (N = 74), comprenant 50 patients du pool de patients de la strate 1 de la phase II de l’étude pivot SPRINT et 24 patients du pool de la phase I de l’étude SPRINT de soutien.
Les EI sont présentés selon la classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d’organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.
Tableau 6 Effets indésirables rapportés dans le pool des données pédiatriques N = 74 et dans d’autres études cliniques (N = 347)

Selon la version 4.03 du National Cancer Institute
CPK = créatine phosphokinase; AST = aspartate-aminotransférase; ALT = alanine-aminotransférase
^ Voir la description des effets secondaires sélectionnés
† Toutes les réactions étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n’y a eu aucun décès.
†† Effets indésirables identifiés dans d’autres études cliniques. Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d’une NF1 et de NP inopérables.
‡ Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.
** Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥ 3 n’a été observé.
*Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (Preferred Terms, PT) individuels:
Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleurs gastro-intestinales
Événements asthéniques: asthénie, fatigue
RSC/DEPR: décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
Dermatite: dermatite, dermatite atopique, érythème fessier, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact
Dyspnée: dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos
Œdème de la face: œdème de la face, œdème périorbitaire
Réduction de l’hémoglobine: anémie, diminution de l’hémoglobine
Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils
Élévation de la pression artérielle: pression artérielle augmentée, hypertension
Œdème périphérique: œdème périphérique, œdème, œdème localisé, gonflement périphérique
Rashs (non-acnéiformes): rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash cutané, rash érythémateux, rash maculeux
OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
Infection cutanée: infection cutanée, abcès, cellulite, impétigo, infection cutanée à staphylocoques
Description d’effets indésirables spécifiques
Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 13 (26%) patients; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques, et n’ont entraîné aucun arrêt du traitement; un cas a mené à une interruption du traitement suivie d’une réduction de dose. Sur ces 13 patients, 11 patients se sont rétablis et l’issue n’a pas été rapportée pour les 2 autres patients. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 232 jours (durée médiane: 252 jours). Concernant la majorité des réductions de la FEVG rapportées, il s’agissait d’une réduction de la valeur par rapport à la valeur initiale (réduction ≥ 10%). Cependant, les valeurs étaient considérées comme étant toujours comprises dans l’intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LLN de l’établissement n’ont pas été inclus dans l’étude pivot. En outre, un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès élargi. Pour le traitement clinique d’une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions.
Toxicité oculaire
Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, des effets secondaires de grades 1 et 2 à type de vision trouble ont été rapportés chez 7 (14%) patients. Chez deux patients, il a fallu interrompre le traitement. Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m2 deux fois par jour) dans le cadre d’une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d’un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).
Périonyxis
Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 28 (56%) patients; le délai médian de première survenue d’un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 423 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 51 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement supportif ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 4 (8%) patients. Dix patients ont interrompu l’administration de sélumétinib en raison d’effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 5 d’entre eux été suivie d’une réduction de dose (2 patients ont eu besoin d’une seconde réduction de dose). Chez un patient (2%), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement.
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine
Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 39 (78%) patients dans l’étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation de la CPK de grade maximum était de 112 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 153 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont disparu sans devoir modifier la dose de sélumétinib. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à une interruption du traitement suivie d’une réduction de la dose.
Toxicité gastro-intestinale
Les effets du traitement sur le système gastro-intestinal (GI) les plus fréquents étaient les vomissements (43 patients, 86%), les diarrhées (37 patients, 74%), les nausées (36 patients, 72%) et les stomatites (26 patients, 52%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.
Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (8 patients, 16%), les nausées (2 patients, 4%) et les vomissements (4 patients, 8%). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l’arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement n’a été nécessaire pour les effets indésirables nausées, vomissements ou stomatite. Aucun effet de grade ≥4 n’a été rapporté.
Toxicité cutanée
Dans le cadre de l’étude SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 28 (56%) patients (délai médian de survenue: 43 jours; durée médiane de 202 jours pour l’événement de grade CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ont été observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose. Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (6%).
D’autres cas de rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 27 (54%) patients dans l’étude pivot et étaient principalement de grade 1 ou 2.
Troubles pileux
Dans le cadre de l’étude SPRINT, 16 patients (32%) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils [PT: modification de la couleur des cheveux ou des poils] et comme une chute des cheveux ou de poils (PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, au cours du traitement, chez 13 patients sur 74 (18%), ces deux effets indésirables sont survenus; chez 22 patients (30%), on a observé au moins un effet indésirable prenant la forme d’une alopécie, et chez 20 patients (27%), on a observé au moins un cas de modification de la couleur des cheveux ou des poils. Tous les cas étaient de grade 1 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.