Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents survenus pendant les études cliniques étaient de nature gastro-intestinale (principalement des nausées [8 %] qui ont régressé au cours du traitement), des céphalées (4 %) ainsi que des réactions au site d'injection comme des nodules au site d'injection (11 %), un prurit au site d'injection (3 %) et un érythème au site d'injection (2 %). Une hypoglycémie était survenue en outre très fréquemment en cas d'association à une sulfonylurée (voir ci-dessous " Description de certains effets indésirables " ). La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à moyenne.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables de Bydureon BCise et de l'exénatide deux fois par jour (Byetta) survenus dans le cadre des études cliniques avec une fréquence ≥1 %.
Les données regroupées des études cliniques sur Bydureon Bcise comprennent celles de deux études de phase 3 contrôlées contre comparateur d'une durée de 6 à 12 mois. Le pool de données comprend les phases de suivi et d'extension des études. Les traitements concomitants incluaient un régime alimentaire et une activité physique seuls ou associés à la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une association d'hypoglycémiants oraux. Le tableau présente également les effets indésirables observés avec l'exénatide à libération prolongée après la commercialisation, mais pas au cours des études cliniques réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1 000) et très rares (<1/10'000).
Tableau 1. Effets indésirables de l'exénatide identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées
Exénatide 10 µg 2 Exénatide 2 fois/jou Bydureon BCise, Bydureon et Bydureon
fois/jour (Byetta) r (Byetta) Données auto-injecteur BCise, auto-injecte
Données des études post-commercialisati ur Données post-comm
cliniques de 30 on et des études ercialisation
semaines en comparai cliniques
son avec Bydureon N
= 145 au total
(patients traités
par une sulfonylurée
N = 52)
Très fréquents Fréquents Fréquence (voir Fréquence (voir Fréquence (voir
note de bas de page) note de bas de page) note de bas de page)
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Thrombopénie médicam Thrombopénie médicam
enteuse (fréquence enteuse (fréquence
indéterminée)4 indéterminée)4
Affections du
système immunitaire
Réaction anaphylacti
que (très rare)2
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Hypoglycémie (avec Hypoglycémie (avec
une sulfonylurée) une sulfonylurée)9;1
0 (très fréquent)
(26,1 %)
Hypoglycémie (avec
insuline)7;8 (fréque
nt)
Diminution de
l'appétit
Déshydratation,
généralement associé
e à des nausées,
des vomissements
et/ou une diarrhée.
(rare)2
Affections du
système nerveux
Sensations vertigine Sensations vertigine
uses uses (fréquent)
Céphalées Céphalées (fréquent)
Dysgueusie (occasion
nel)2
Affections gastro-in
testinales
Constipation Constipation (fréque
nt)
Diarrhée Diarrhée (fréquent)
Nausées Nausées (fréquent)
Vomissements Vomissements (fréque
nt)
Distension abdominal Distension abdominal
e (fréquent)1 e (fréquent)
Douleurs abdominales Douleurs abdominales
(fréquent)
Dyspepsie Dyspepsie (fréquent)
Éructations (occasio
nnel)2
Flatulences
Reflux gastro-œsopha Reflux gastro-œsopha
gien gien (fréquent)
Pancréatite aiguë
(voir Mises en
garde et précautions
). (occasionnel)1;3
Occlusion intestinal Occlusion intestinal
e (rare)11;12 e (fréquence indéter
minée)4;12
Vidange gastrique
retardée (occasionne
l)13
Affections hépatobil
iaires
Cholélithiase Cholélithiase
(occasionnel)11 (occasionnel)5
Cholécystite (occasi Cholécystite (fréque
onnel)11 nce indéterminée)4
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rash maculaire ou
papulaire (rare) 2
Prurit et/ou urticai
re (rare) 2
Œdèmes angioneurotiq Angio-œdème (fréquen
ues (rare)2 ce indéterminée)6
Alopécie (rare)2
Sueurs profuses
(fréquent)1
Abcès au site
d'injection et
cellulite (fréquence
indéterminée)6
Affections du rein
et des voies urinair
es
Modifications de la
fonction rénale
incluant insuffisanc
e rénale aiguë,
aggravation d'une
insuffisance rénale
chronique, altératio
n de la fonction
rénale, élévation
de la créatinine
sérique (rare)2
(voir Mises en
garde et précautions
).
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Prurit au site Prurit au site
d'injection d'injection (fréquen
t)
Fatigue Fatigue (fréquent)
Réactions au site Érythème au site
d'injection (fréquen d'injection (fréquen
t)1 t)
Somnolence (rare)2
Faiblesse (fréquent)
1
Sensation d'agitatio
n interne (fréquent)
1
Investigations
Augmentation du Augmentation de
temps de thromboplas l'INR (fréquence
tine en cas de indéterminée)6
traitement concomita (voir Mises en
nt par la warfarine, garde et précautions
associée à des ).
saignements selon
certains rapports
(voir Mises en
garde et précautions
). (rare)1
¹ La fréquence est basée sur les données des études cliniques réalisées avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
² La fréquence est basée sur les notifications spontanées concernant l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
³ Ces évènements sont apparus occasionnellement dans tous les groupes de traitement.
4 Concerne les données post-commercialisation, ne peut être estimé sur la base des données disponibles.
5 Sauf indication contraire, taux de fréquence basés sur les études à long terme relatives à la sécurité et l'efficacité achevées (N = 526). Inclut un suivi dans les septante jours qui suivent l'administration de la dernière dose et une phase d'extension.
6 Taux de fréquence basés sur les données des notifications spontanées concernant l'exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu).
7 Basé sur les évènements hypoglycémiques, menant 1. à une perte de conscience, des convulsions ou un coma régressant après l'utilisation de glucagon ou de glucose OU 2. nécessitant l'intervention de tiers en raison de troubles de la conscience ou du comportement et un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) OU 3. menant à des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.
8 Fréquence rapportée au cours de la période contrôlée du traitement de 28 semaines de l'étude sur l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline glargine (N = 231).
9 Taux de fréquence basés sur les données regroupées des périodes contrôle des deux études cliniques de phase 3 (N = 410).
10 Basé sur les évènements hypoglycémiques avec des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.
11 Le taux est basé sur les études relatives à la sécurité et l'efficacité achevées portant sur Byetta (au total n = 5763) et inclut une étude réalisée chez des patients non-diabétiques et le suivi pendant la journée qui suit l'administration de la dernière dose et la phase d'extension.
12 Les évènements d'obstruction intestinale comprennent l'occlusion gastro-intestinale, l'occlusion intestinale, l'occlusion de l'intestin grêle, l'iléus, le sub-iléus et l'iléus paralytique.
13 L'indication de la fréquence repose sur seize études à long terme terminées sur l'efficacité et l'innocuité de l'exénatide à libération prolongée, n = 4086 au total.
Description de certains effets indésirables
Thrombocytopénie induite par les médicaments
Après la commercialisation, des cas de thrombocytopénie induite par les médicaments qui était causée par des anticorps plaquettaires dépendant de l'exenatide ont été rapportés. La thrombocytopénie induite par les médicaments est une réaction à médiation immunitaire provoquée par des anticorps induits par les médicaments dirigés contre les plaquettes. Ces anticorps provoquent la destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisateur.
Hypoglycémie
Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'est survenu avec Bydureon Bcise, auto-injecteur. La fréquence d'une hypoglycémie légère était de 6,3 %. Cette fréquence était accrue en cas d'utilisation en association avec une sulfonylurée (26,1 %) en comparaison avec une administration sans sulfonylurée (0,9 %) (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Une réduction de la dose de la sulfonylurée peut être envisagée afin de réduire le risque d'apparition d'une hypoglycémie en lien avec l'utilisation d'une sulfonylurée (voir rubriques " Posologie/Mode d'emploi " et "Mises en garde et précautions" ).
Aucun ajustement initial de la dose d'insuline n'était nécessaire lors de l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline basale. Associé à l'insuline basale, l'exénatide à libération prolongée n'a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives concernant l'incidence des épisodes hypoglycémiques par rapport à l'insuline. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'est survenu dans le groupe recevant l'exénatide à libération prolongée avec l'insuline.
Nausées
L'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté était les nausées. Au cours de la phase contrôlée de l'étude clinique comparant Bydureon Bcise, auto-injecteur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta), des nausées (9,6 % vs 20,5 %) ont été rapportées dans chaque groupe. Au total, 9,3 % des patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ont rapporté des nausées pendant la phase contrôlée des deux études cliniques. Les nausées étaient généralement de gravité légère à modérée; elles étaient en lien avec le début du traitement et ont régressé avec le temps.
Réactions au site d'injection
Pendant la phase contrôlée des études cliniques, les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur que chez les patients traités par le comparateur (24 % par rapport à 4 % pour l'exénatide deux fois par jour [Byetta]). Ces réactions étaient généralement peu marquées et n'ont normalement pas mené à l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement soulageant leurs symptômes pendant la poursuite du traitement. Un autre site d'injection doit alors être choisi chaque semaine pour les injections suivantes. L'expérience post-commercialisation avec l'exénatide à libération prolongée comprend des rapports de cas d'abcès et d'inflammations bactériennes au site d'injection.
Des nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés fréquemment au cours des études cliniques ; ceci est une propriété connue des formes pharmaceutiques comportant des microsphères de polymère contenant du poly-(D,L-lactide- co-glycolide). La plupart de ces nodules n'ont pas influé sur la participation à l'étude et ont disparu avec le temps.
Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments à base de protéines et de peptides, les patients traités par Bydureon peuvent développer des anticorps dirigés contre l'exénatide à la suite du traitement par Bydureon. Chez la plupart des patients qui ont développé des anticorps, le titre d'anticorps a diminué au cours du temps.
Environ 42 % des patients ont développé de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 32 % des patients ont développé un titre d'anticorps élevé à tout moment pendant l'étude. Le pourcentage de ces patients positifs aux anticorps, notamment de ceux ayant des titres élevés, a culminé après 8 à 16 semaines à cette posologie pour ensuite diminuer avec le temps. À la fin de l'étude, environ 43 % des patients avaient de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 14 % des titres d'anticorps élevés. Lors de la dernière visite, l'importance du contrôle métabolique de la glycémie (HbA1c) était généralement comparable chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur (-1,1 % à -1,5 %) et les patients sans titres d'anticorps (-1,1 % à -1,4 %). Tandis que les patients ayant des titres d'anticorps élevés présentaient un affaiblissement de la réponse HbA1c à la dernière visite, les baisses de l'HbA1c étaient cliniquement significatives chez ces patients (-0,6 % à -0,7 %).
Chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ayant des anticorps évaluables (N = 393), la fréquence des réactions éventuellement immunogènes au site d'injection (généralement des nodules au site d'injection) était de 20 % pendant les deux études. Ces réactions ont été observées plus rarement chez les patients négatifs aux anticorps (16 %) et les patients ayant un faible titre d'anticorps (16 %) par rapport aux patients ayant un titre d'anticorps élevé (27 %).
Perte de poids rapide
Au cours d'une étude de 30 semaines, environ 3 % (N = 4/148) des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids de plus de 1,5 kg par semaine documentée entre deux visites d'étude consécutives).
Augmentation de la fréquence cardiaque
Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,4 battements par minute par rapport à la valeur initiale (74/min) a été observée au cours de la phase contrôlée des études cliniques portant sur Bydureon Bcise, auto-injecteur. Quinze pour cent des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC de ≥10 battements par minute; environ 5 % à 10 % des personnes dans l'autre groupe de traitement présentaient une augmentation moyenne de la FC ≥10 battements par minute.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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