Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'isatuximab ont été évaluées chez 476 patients atteints d'un myélome multiple recevant le produit par voie intraveineuse, en monothérapie ou en association avec le pomalidomide / la dexaméthasone, à des doses allant de 1 à 20 mg/kg administrées soit une fois par semaine toutes les 2 semaines; soit toutes les deux semaines pendant 8 semaines puis toutes les 4 semaines; soit toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines.
L'isatuximab présente un profil pharmacocinétique non linéaire avec une disposition médiée par la cible en raison de la fixation du médicament au récepteur CD38.
L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 18 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. Dans l'étude ICARIA-MM, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg∙h/ml (51,7%), respectivement. Dans l'étude IKEMA, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 637 μg/ml (30,9%) et 152 000 μg.h/ml (37,8%), respectivement. La différence d'exposition entre Isa-Kd et Isa-Pd est principalement due à un changement de la méthode de détermination de la concentration et à un effet de traitement plus important chez les patients traités avec Isa-Kd qui présentaient un myélome moins avancé par rapport à ceux traités avec Isa-Pd.
Absorption
Il n'y a pas d'absorption puisque l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.
Distribution
Le volume de distribution total estimé d'isatuximab est de 8,75 L.
Métabolisme
L'isatuximab étant une protéine de grande taille, il est normalement métabolisé par un processus de catabolisme protéolytique non saturable.
Élimination
L'isatuximab est éliminé par deux voies parallèles, une voie non linéaire médiée par la cible, prédominant à des concentrations faibles, et une voie linéaire non spécifique prédominant à des concentrations plus élevées. Dans la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques, la voie linéaire prédomine, et diminue de 50% avec le temps jusqu'à atteindre une valeur de 0,00955 L/h (0,229 L/jour) à l'état stationnaire. Ceci est associé à une demi-vie de 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Les analyses démographiques pharmacocinétiques des 476 patients âgés de 36 à 85 ans ont montré une exposition à l'isatuximab comparable chez les patients ≤75 ans et chez les patients >75 ans (n = 70). Le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab.
Poids
La clairance de l'isatuximab augmente avec le poids corporel, ce qui justifie un dosage basé sur le poids.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu. Toutefois, comme l'isatuximab est un anticorps monoclonal, il ne devrait pas être éliminé par un métabolisme à médiation enzymatique hépatique et, de ce fait, la variation de la fonction hépatique ne devrait pas affecter l'élimination de l'isatuximab (voir «Instructions spéciales de dosage»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe <60 ml/min/1,73 m2) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.
Une analyse pharmacocinétique de 22 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), y compris ceux sous dialyse (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²) n'a montré aucun effet cliniquement significatif de l'IRT sur la pharmacocinétique de Sarclisa en comparaison avec les patients à la fonction rénale normale et avec ceux présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble léger, modéré, sévère ou terminal de la fonction rénale, aucun ajustement posologique de Sarclisa n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Dans la population pédiatrique atteinte de LMA et de LLA, une exposition comparable à l'isatuximab a été atteinte en comparaison avec les adultes atteints de LLA et de myélome multiple avec la même dose d'isatuximab.