InteractionsInfluence du fostemsavir sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et BCRP
Le temsavir a inhibé in vitro les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 (CI50 = 32 et 16 μM, respectivement). De plus, le temsavir et ses deux métabolites (BMS-646915 et BMS-930644) ont inhibé la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (CI50 = 12; 35 et 3,5 à 6,3 μM, respectivement). D'après ces données, le temsavir devrait augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP.
Par conséquent, des adaptations posologiques et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec certaines statines.
Substrats du CYP3A4
Selon des données in vitro le BMS-930644 a inhibé le CYP3A4 à des valeurs de CI50 <10 μM. Dans les études cliniques, les concentrations circulantes de BMS-930644 sont cependant faibles [Cmax d'env. 458 ng/ml (~1 μM) à des doses de fostemsavir de 600 mg 2x par jour], ce qui rend improbable la survenue d'une interaction cliniquement significative.
La co-administration de fostemsavir et de substrats du CYP3A4 (p.ex. maraviroc) a produit une légère inhibition du CYP3A4, mais cette hausse de l'exposition n'est pas cliniquement significative.
Substrats des transporteurs MATE1/2 - K et OCT1/2
Des données in vitro ont montré une inhibition de la MATE (Multidrug And Toxin Extrusion Protein)1/2-K par le temsavir et ses deux métabolites (BMS-930644 et BMS-646915).
Le BMS-930644 a inhibé l'OCT1 à des CI50 <10 μM. Des interactions cliniquement significatives sont toutefois improbables.
Autres interactions
Au vu des données in vitro et des données cliniques sur les interactions médicamenteuses, on ne s'attend pas à des interactions significatives lorsque le fostemsavir est co-administré avec des substrats du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6) ou avec ceux des uridine-diphosphate-glucuronosyltransférases (p.ex. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de multirésistance aux médicaments (MRP)2, de la pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP), du polypeptide de co-transport du taurocholate de sodium (NTCP), des transporteurs d'anions organiques OAT1 et OAT3 et du transporteur de cations organiques OCT2. En outre, le temsavir n'a pas causé d'induction des enzymes CYP in vitro.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du temsavir
Le temsavir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais non de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Sa biotransformation en deux métabolites, le BMS-646915 et le BMS-930644, est médiée par des estérases non identifiées (36,1%) et par l'enzyme CYP3A4 (21,2%). L'exposition au temsavir peut être influencée par les modulateurs de l'activité du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP.
Administration concomitante contre-indiquée
Inducteurs puissants du CYP3A4
Une réduction significative des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. La co-administration de fostemsavir avec d'autres inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner des réductions sensibles des concentrations plasmatiques de temsavir et pourrait entraîner une diminution de la réponse virologique (voir Contre-indications).
Administration concomitante déconseillée
Grazoprévir
Le temsavir peut élever les concentrations plasmatiques de grazoprévir à un niveau cliniquement significatif, une conséquence de l'inhibition de l'OATP1B1/3 par le temsavir (voir Mises en garde et précautions).
Autres interactions
Inducteurs modérés du CYP3A4
Une réduction des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. rifabutine et étravirine). Des données cliniques limitées relatives à l'efficacité du temsavir co-administré avec l'étravirine semblent indiquer que la réponse virologique n'est pas affectée négativement.
On ne dispose pas de données concernant l'utilisation concomitante d'autres inducteurs modérés. C'est pourquoi, une influence de ceux-ci sur la réponse virologique ne peut être exclue. La nécessité d'une co-administration devra donc faire l'objet d'un examen attentif.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Le risque de torsade de pointes peut être augmenté par l'administration concomitante de Rukobia avec un médicament connu pour comporter un tel risque (voir Mises en garde et précautions). Utilisez Rukobia avec prudence si vous l'associez à des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes.
Inhibiteurs du CYP3A
D'après les résultats des études cliniques évaluant les interactions médicamenteuses avec le cobicistat et le ritonavir, le fostemsavir peut être administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la BCRP et/ou de la P-gp (p.ex. clarithromycine, itraconazole, posaconazole et voriconazole) sans adaptation posologique.
Le tableau 1 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Ce tableau indique le rapport entre les moyennes géométriques ( "geometric mean ratio" , GMR) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
Principe actif Effets sur la concentration du Recommandation pour la co-administration
selon domaine médicament GMR (IC à 90%)
thérapeutique (mécanisme d'interaction possible)
(schéma posologique)
Principes actifs
antiviraux contre
le VIH-1
Inhibiteurs d'entrée Temsavir Cmax 1,13 (0,962, 1,32) Aucun de ces médicaments ne nécessite
: maraviroc (MVC) ASC 1,10 (0,993, 1,23) Cτ 0,901 une adaptation posologique.
(300 mg 2x par jour) (0,691, 1,17)
MVC ASC 1,25 (1,08, 1,44)
Cmax 1,01 (0,844, 1,20) Cτ 1,37
(1,26, 1,48)
Inhibiteur de Temsavir ↔* RAL ↔* Aucun de ces médicaments ne nécessite
l'intégrase: raltégr une adaptation posologique.
avir (RAL) (400 mg
2x par jour)
Inhibiteur non Temsavir ↓
nucléosidique de la
transcriptase
inverse:
éfavirenz (EFV) Cette interaction n'a pas été
étudiée
Effet attendu: réduction de L'éfavirenz devrait faire diminuer les
l'exposition au temsavir concentrations plasmatiques de temsavir.
(induction des enzymes du CYP3A) Aucune adaptation posologique n'est
recommandée, mais la nécessité d'une
co-administration doit faire l'objet
d'un examen attentif (voir Autres
interactions/Inducteurs modérés du
CYP3A4).
Inhibiteur non Temsavir ASC 0,502 (0,442, 0,571) L'étravirine a fait baisser la
nucléosidique de la Cmax 0,516 (0,454, 0,587) Cτ 0,483 concentration plasmatique du temsavir.
transcriptase (0,324, 0,720) (induction des Cette baisse est sans signification
inverse: étravirine enzymes du CYP3A) clinique, les données étant limitées.
(ETR) sans inhibiteu Aucune adaptation posologique n'est
rs de protéase recommandée.
boostés (200 mg 2x
par jour)
ETR ASC 1,11 (1,05, 1,17) Cmax
1,11 (1,04, 1,19) Cτ 1,14 (1,08,
1,21)
Inhibiteur non Temsavir ↓
nucléosidique de la
transcriptase
inverse:
névirapine (NVP) Cette interaction n'a pas été La névirapine devrait faire diminuer les
étudiée Effet attendu: réduction concentrations plasmatiques de temsavir.
de l'exposition au temsavir Aucune adaptation posologique n'est
(induction des enzymes du CYP3A) recommandée, mais la nécessité d'une
co-administration doit faire l'objet
d'un examen attentif (voir Autres
interactions/Inducteurs modérés du
CYP3A4).
Inhibiteur nucléosid Temsavir ASC 1,00 (0,910,1,11) Aucun de ces médicaments ne nécessite
ique de la transcrip Cmax 0,986 (0,861, 1,13) Cτ 1,13 une adaptation posologique.
tase inverse: (0,773, 1,66)
ténofovir (TDF)
(300 mg 1x par jour)
TDF ASC 1,19 (1,12, 1,25) Cmax
1,18 (1,12, 1,25) Cτ 1,28 (1,20,
1,38) (inhibition de la P-gp et/ou
de la BCRP)
Inhibiteur nucléosid TAF ↑ Veuillez lire les informations
ique de la transcrip professionnelles complètes concernant
tase inverse: les adaptations posologiques des
médicaments à base de TAF s'ils sont
co-administrés.
Ténofovir alafénamid Cette interaction n'a pas été
e (TAF) étudiée
Effet attendu: Le temsavir devrait
faire augmenter les concentrations
plasmatiques de ténofovir
alafénamide
(inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou
de la BCRP)
Potentialisateur Temsavir ASC 1,93 (1,75, 2,12) Aucune adaptation posologique n'est
pharmacocinétique Cmax 1,71 (1,54, 1,90) Cτ 2,36 nécessaire.
(booster): cobicista (2,03, 2,75) (inhibition des
t (COBI) (150 mg 1x enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou
par jour) de la BCRP)
Potentialisateur Temsavir ASC 1,45 (1,29, 1,61) Aucun de ces médicaments ne nécessite
pharmacocinétique: Cmax 1,53 (1,31, 1,79) Cτ 1,44 une adaptation posologique.
ritonavir (100 mg (1,00, 2,08) (inhibition des
1x par jour) enzymes du CYP3A et de la P-gp)
RTV ↔
Inhibiteurs de Temsavir ASC 1,54 (1,44, 1,65) Aucun de ces médicaments ne nécessite
protéase: atazanavir Cmax 1,68 (1,58, 1,79) Cτ 1,57 une adaptation posologique.
(ATV)/ritonavir (1,28, 1,91) (inhibition des
(RTV) (300 mg/100 enzymes du CYP3A et de la P-gp)
mg 1x par jour) ATV ASC 1,09 (1,03, 1,15) Cmax
1,03 (0,963, 1,10) Cτ 1,19 (1,10,
1,30) RTV ASC 1,07 (1,03, 1,10)
Cmax 1,02 (0,957, 1,09) Cτ 1,22
(1,12, 1,32)
Inhibiteurs de Temsavir ASC 1,97 (1,78, 2,18) Aucune adaptation posologique n'est
protéase: darunavir Cmax 1,79 (1,62, 1,98) Cτ 2,24 nécessaire.
(DRV)/cobicistat (1,75, 2,88) (inhibition des
(800 mg/150 mg 1x enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou
par jour) de la BCRP)
Inhibiteurs de Temsavir ASC 1,63 (1,42, 1,88) Aucun de ces médicaments ne nécessite
protéase: darunavir Cmax 1,52 (1,28, 1,82) Cτ 1,88 une adaptation posologique s'il est
(DRV)/ ritonavir (1,09, 3,22) (inhibition des co-administrés.
(600 mg/100 mg 2x enzymes du CYP3A et de la P-gp)
par jour) DRV ASC 0,944 (0,894, 0,996) Cmax
0,983 (0,931, 1,04) Cτ 0,948
(0,865, 1,04) RTV ASC 1,15 (0,992,
1,33) Cmax 0,995 (0,856, 1,16) Cτ
1,19 (1,06, 1,35)
Inhibiteurs de Temsavir ASC 1,34 (1,17, 1,53) Aucun de ces médicaments ne nécessite
protéase: darunavir Cmax 1,53 (1,32, 1,77) Cτ 1,33 une adaptation posologique s'il est
(DRV)/ ritonavir + (0,980, 1,81) Darunavir ASC 0,938 co-administrés.
étravirine (600 (0,888, 0,991) Cmax 0,954 (0,903,
mg/100 mg/200 mg 2x 1,01) Cτ 0,881 (0,769, 1,01)
par jour) Ritonavir ASC 1,09 (0,979, 1,22)
Cmax 1,14 (0,960, 1,35) Cτ 1,07
(0,972, 1,17) Étravirine ASC 1,28
(1,20, 1,36) Cmax 1,18 (1,10,
1,27) Cτ 1,28 (1,18, 1,39)
Autres principes
actifs
Enzalutamide (inhibi Temsavir ↓ Pas d'études Effet L'utilisation concomitante de
teur du récepteur attendu: réduction significative fostemsavir est contre-indiquée.
des androgènes) de l'exposition au temsavir,
consécutive à une puissante
induction du CYP3A (induction des
enzymes du CYP3A)
Antiépileptiques: Temsavir ↓ Pas d'études Effet L'utilisation concomitante de
carbamazépine attendu: réduction significative fostemsavir est contre-indiquée.
phénytoïne de l'exposition au temsavir,
consécutive à une puissante
induction du CYP3A (induction des
enzymes du CYP3A)
Antinéoplasiques: Temsavir ↓ Pas d'études Effet L'utilisation concomitante de
mitotane attendu: réduction significative fostemsavir est contre-indiquée.
de l'exposition au temsavir,
consécutive à une puissante
induction du CYP3A (induction des
enzymes du CYP3A)
Buprénorphine/naloxo Buprénorphine ASC 1,30 (1,17, Aucune adaptation posologique n'est
ne (8/2 à 24/6 mg 1,45) Cmax 1,24 (1,06, 1,46) nécessaire.
1x par jour)
Norbuprénorphine ASC 1,39 (1,16,
1,67) Cmax 1,24 (1,03, 1,51)
Méthadone (40 – 120 Méthadone R-méthadone ASC 1,13 Aucune adaptation posologique n'est
mg 1x par jour) (1,07, 1,19) Cmax 1,15 (1,11, 1,20) nécessaire.
S-méthadone ASC 1,15 (1,09, 1,21)
Cmax 1,15 (1,10, 1,19)
Antagonistes des Temsavir ASC 1,04 (0,867, 1,25) Aucune adaptation posologique n'est
récepteurs H2: Cmax 1,01 (0,845, 1,21) Cτ 0,903 nécessaire en cas d'association à des
famotidine (dose (0,636, 1,28) médicaments qui élèvent le pH gastrique.
unique de 40 mg
administrée 2 h
avant le fostemsavir
)
Contraceptifs EE ASC 1,40 (1,29, 1,51) Cmax 1,39 Dans les traitements hormonaux
oraux: éthinylestrad (1,28, 1,51) (inhibition des comprenant de l'éthinylestradiol, la
iol (EE) (30 µg 1x enzymes du CYP et/ou de la BCRP) dose totale d'éthinylestradiol ne doit
par jour) pas dépasser 30 μg par jour. La prudence
s'impose en particulier chez des
patients présentant des facteurs
supplémentaires de risque d'événements
thromboemboliques (voir Mises en garde
et précautions).
Acétate de noréthind NE ASC 1,08 (1,03, 1,14) Cmax 1,08 Aucune adaptation posologique n'est
rone (NE) (1,5 mg (1,01, 1,16) nécessaire pour l'acétate de NE.
1x par jour)
Rifabutine (300 mg Temsavir ASC 0,698 (0,642, 0,760) La rifabutine a fait baisser la
1x par jour) Cmax 0,732 (0,647, 0,829) Cτ 0,594 concentration plasmatique du temsavir.
(0,461, 0,766) (induction des Aucune adaptation posologique n'est
enzymes du CYP3A) recommandée, mais la nécessité d'une
co-administration doit faire l'objet
d'un examen attentif (voir Autres
interactions/Inducteurs modérés du
CYP3A4).
Rifabutine + ritonav Temsavir ASC 1,66 (1,52, 1,81) Le ritonavir co-administré avec a
ir (150 mg/100 mg Cmax 1,50 (1,38, 1,64) Cτ 2,58 rifabutine a augmenté la concentration
1x par jour) (1,95, 3,42) plasmatique du temsavir. Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire.
Rifampicine (600 mg Temsavir ASC 0,181 (0,163, 0,200) L'administration concomitante de
1x par jour) Cmax 0,241 (0,208, 0,279) fostemsavir et de rifampicine est
(induction des enzymes du CYP3A) contre-indiquée.
Inhibiteurs de la Rosuvastatin AUC 1.69 (1.44, 1.99) Administrer la dose initiale la plus
HMG-CoA réductase: Cmax 1.78 (1.52, 2.09) (inhibition faible possible de rosuvastatine en
Rosuvastatine (dose de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP) surveillant attentivement les effets
unique de 10 mg) indésirables associés aux statines. Bien
Atorvastatine que non étudié, il convient d'initier
Pitavastatine les autres statines qui sont substrats
Fluvastatine Simvast de l'OATP1B1/3 et/ou de la BRCP par la
atine posologie initiale la plus faible en
surveillant avec précaution les effets
indésirables associés aux inhibiteurs de
la HMG-CoA réductase.
Pravastatine Pravastatine ↔ Bien qu'il n'y ait aucune étude à ce
sujet, on ne s'attend pas à des hausses
cliniquement significatives des
concentrations plasmatiques de
pravastatine, vu que celle-ci n'est pas
un substrat de la BCRP. Une adaptation
posologique ne devrait pas être
nécessaire.
Antiviraux à action Grazoprévir ↑ Pas d'études. Effet L'administration concomitante de
directe contre le attendu: le temsavir pourrait fostemsavir et d'elbasvir/grazoprévir
virus de l'hépatite faire augmenter les concentrations n'est pas recommandée, car de plus
C (HCV DAA): elbasvi plasmatiques de grazoprévir à un hautes concentrations de grazoprévir
r/grazoprévir niveau cliniquement significatif, accroissent le risque d'élévations de
une conséquence de l'inhibition de l'ALAT.
l'OATP1B1/3 par le temsavir
Sofosbuvir Lédipasvi HCV DAA ↑ Pas d'études Le temsavir Aucune adaptation posologique n'est
r Velpatasvir pourrait faire augmenter les nécessaire.
Voxilaprévir Ombitas concentrations plasmatiques
vir Paritaprévir d'autres HCV DAA.
Dasabuvir Glécaprévi
r Pibrentasvir
Daclatasvir
Abréviations: ↑ = hausse; ↓ = baisse; ↔ = pas de changement significatif; ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps; Cmax= concentration maximale mesurée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle posologique.
* = obtenu par comparaisons inter-études avec des données pharmacocinétiques historiques.
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