Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Chez des animaux de laboratoire ayant reçu du géfapixant, une cristallurie a été observée et la plupart des cristaux urinaires se sont avérés être composés de géfapixant.
Lors d'une étude de 6 mois sur la toxicité orale après administration répétée à des rats, des cristaux urinaires ont été observés à des doses de 75, 225 et 450 mg/kg/jour. À une dose de 450 mg/kg/jour (ASC0-24 h = 70'700 ng*h/ml), des changements microscopiques dans les reins (tubules élargis en raison du dépôt de cristaux, dégénérescence des cellules épithéliales tapissant les tubules et inflammation de l'espace interstitiel), dans l'uretère (dilatation et inflammation) et dans la vessie (hyperplasie des cellules transitionnelles) ont été observés et se sont avérés être réversibles après une période de 8 semaines sans traitement. La NOAEL (no observed adverse effect level) était de 225 mg/kg/jour dans l'étude de 6 mois sur les rats, correspondant au quadruple de l'exposition sous la RHD de 45 mg deux fois par jour.
Lors d'une étude de 9 mois sur la toxicité orale après administration répétée à des chiens, des cristaux urinaires ont été observés à des doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour. Chez un chien mâle, des signes microscopiques de dégénérescence focale minimale des tubules avec implication d'un seul tubule cortical ont été observés au terme d'une phase de traitement de 9 mois à la dose de 100 mg/kg/jour (ASC0-24 h = 292'000 ng*h/ml). La NOAEL était de 50 mg/kg/jour dans l'étude de 9 mois sur les chiens, correspondant à 24 fois l'exposition sous la RHD de 45 mg deux fois par jour.
Génotoxicité
Lors d'une série de tests in vitro (test d'Ames, aberrations chromosomiques dans des lymphocytes périphériques humains), ainsi que dans un test du micronoyau in vivo, le géfapixant était négatif chez le rat.
Carcinogénicité
Dans des études de carcinogénicité sur le géfapixant chez des rats (d'une durée de 2 ans) et des souris rasH2 transgéniques (d'une durée de 6 mois), aucune indication de potentiel carcinogène (aucune tumeur liée au traitement) n'a été obtenue à une exposition correspondant à un maximum de 9 fois (rats) ou 4 fois (souris) l'exposition humaine avec la RHD.
Toxicité sur la reproduction
Après administration de géfapixant à des rats mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité, le comportement d'accouplement ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose maximale testée de 675 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain avec la RHD).
Le géfapixant a été administré à des rates gravides pendant la phase d'organogenèse (stade gestationnel [GT] 7-17) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À des doses de 300 mg/kg/jour maximum, correspondant à une exposition environ 6 fois supérieure à l'exposition humaine avec la RHD, aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été constaté. À une dose de 675 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC avec la RHD), une réduction du poids fœtal (de 6–7% par rapport aux témoins), associée à une toxicité maternelle à cette dose (diminution de l'apport alimentaire et du gain pondéral), a été observée.
Le géfapixant a été administré à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse (GT 7-19) à des doses de 100, 400 et 1500 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (en raison d'un apport alimentaire réduit, d'une perte de poids corporel et d'un avortement) de 1500 mg/kg/jour (environ 34 fois l'ASC avec la RHD), aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal.
Le géfapixant a été administré à des rates pendant la phase de gestation et de lactation (du jour de gestation 6 au jour de lactation 20) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (675 mg/kg/jour), correspondant à environ 11 fois l'ASC avec la RHD, aucun effet indésirable n'a été constaté sur le développement pré- et postnatal.
Des études sur des lapines et des rates gravides ont montré que le géfapixant traversait le placenta pour atteindre le fœtus, les concentrations plasmatiques fœtales atteignant jusqu'à 21% (rates) et 25% (lapines) de la concentration maternelle mesurée au 20e jour de gestation.
Dans une étude de lactation, le géfapixant a été excrété dans le lait de rates allaitantes après administration orale (jusqu'à 675 mg/kg/jour) le jour de lactation 10, la concentration dans le lait observée étant 4 fois plus élevée que la concentration plasmatique maternelle une heure après l'administration le jour de lactation 10.