Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la génotoxicité et la fertilité mâle et femelle n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité en cas d’administration répétée
Des études sur la toxicité en administration répétée de doses journalières orales ont été menées sur la souris (durée de 3 mois, dose sans effet nocif observé [DSENO]: 17 mg/kg/jour), le rat (durée de 6 mois avec une période de récupération de 3 mois, DSENO non établie, dose minimale avec effet nocif observé [DMENO]: 29 mg/kg/jour) et le chien (durée de 12 mois avec une période de récupération de 3 mois, DSENO non établie, DMENO: 8 mg/kg/jour). Les facteurs de sécurité du solriamfetol sur la base des ASC déterminées dans ces études (à partir de la comparaison avec l’ASC clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme de 150 mg par jour) étaient <1 chez la souris (sur la base de la DSENO) et <2 chez le rat et le chien (sur la base de la DMENO) en raison principalement des effets pharmacologiques excessifs du solriamfetol sur l’activité du SNC.
Carcinogénicité
Des études sur la carcinogénicité ont été menées sur la souris avec l’administration de doses orales de solriamfetol de 20, 65 et 200 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 104 semaines et chez le rat avec l’administration de doses orales de solriamfetol de 35, 80 et 200 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 101 semaines. Le solriamfetol n’a pas augmenté l’incidence d’anomalies néoplasiques dans ces études sur la carcinogénicité à vie. À la dose élevée correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH, 150 mg/jour), les marges de sécurité sur la base des ASC étaient d’environ 7,8 chez la souris et d’environ 20,7 chez le rat. Du fait de la génotoxicité négative et de l’absence d’augmentation de l’incidence de tumeurs dans les deux études sur la carcinogénicité, il peut être conclu que le solriamfetol ne présente pas de risque de carcinogénicité chez l’homme. Par rapport aux animaux témoins, le taux de survie était diminué chez les souris (mâles) traitées par le solriamfetol, avec une diminution maximale à la dose de 65 mg/kg/jour (marge de sécurité sur la base de l’ASC d’environ 2,9 par rapport à la DMRH), mais pas chez les rats traités par le solriamfetol.
Toxicité sur la reproduction
Développement embryonnaire et fœtal
Les effets possibles sur le développement embryonnaire et fœtal ont été étudiés chez des rates et des lapines gravides. Une toxicité embryonnaire et fœtale (augmentation des pertes post-implantation chez le rat, augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques incluant des défauts d’alignement des sternèbres, une rotation des membres postérieurs, une déformation des os des membres et un situs inversus chez le rat, des défauts d’alignement des sternèbres chez le lapin et une diminution du poids des fœtus chez les deux espèces) n’a été observée chez les deux espèces qu’en présence d’une toxicité maternelle (diminution du poids corporel chez les deux espèces). Il n’est pas possible de déterminer si la toxicité embryonnaire était une conséquence de la toxicité maternelle ou un effet direct du solriamfetol. Dans une étude de distribution chez des rates gravides, le 14C-solriamfetol a été détecté dans les membranes fœtales (à une concentration environ deux fois plus élevée que dans le sang), dans le placenta et dans l’ensemble du fœtus (à une concentration quasi similaire à la concentration sanguine), et un effet toxique direct sur le fœtus ne peut donc être exclu. Chez le rat, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont inférieures à l’exposition chez l’homme à la DMRH (0,6 à 0,7 fois sur la base de l’ASC), tandis que chez le lapin, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont <6 (sur la base d’une dose en mg/m2 de surface corporelle).
Développement prénatal et postnatal
Chez le rat, des niveaux d’exposition (ASC) pendant la gestation et l’allaitement supérieurs à 0,6 à 0,7 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH ont entraîné une toxicité maternelle et des effets nocifs sur la croissance ainsi que le développement de la progéniture. Aux niveaux d’exposition (ASC) représentant 8 à 12 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH, aucun effet à long terme sur l’apprentissage et la mémoire n’a été observé, mais une diminution des indices d’accouplement et de gestation de la progéniture a été constatée.
Autres données
Études sur des animaux juvéniles
Dans une étude pivot sur la toxicité chez des rats juvéniles, le solriamfetol a été administré par voie orale, par sonde, une fois par jour, du 21e au 111e jour après la naissance. À la fin du traitement et d’une phase de récupération d’une durée de 10 semaines, on a constaté une mortalité, des signes cliniques légers, une perte de poids et une diminution de la prise de poids, une réduction de la prise alimentaire, un retard de maturité sexuelle chez les femelles et l’élévation du taux de phosphore sérique. Il n’y a pas eu d’effets dus au solriamfetol sur les évaluations comportementales, le cycle œstral, l’accouplement et la fertilité, les examens ophtalmologiques, les paramètres hématologiques ou la coagulation, les observations macroscopiques à la nécropsie, les examens des ovaires et de l’utérus, les examens du sperme, le poids des organes, la longueur des fémurs ou l’histopathologie. Un examen neuropathologique approfondi n’a pas révélé de modifications du poids du cerveau, des dimensions macroscopiques du cerveau, des mesures morphométriques du cerveau, des observations histopathologiques au niveau du cerveau, de la moelle épinière, des nerfs crâniens, des ganglions spinaux, des nerfs spinaux ventraux et dorsaux, des nerfs périphériques, des muscles squelettiques ou des yeux. En ce qui concerne la toxicité générale, la dose sans effet nocif (DSEN) chez les rats juvéniles est associée à des expositions plasmatiques (ASC) chez l’homme correspondant environ au double de l’exposition à la dose maximale recommandée. Le rapport entre l’exposition des rats et chez l’homme (ASC) au niveau sans effet nocif observé sur la croissance et le développement est d’environ 24 pour les mâles et 2,4 pour les femelles.