CompositionPrincipes actifs
Riprétinib
Excipients
Crospovidone, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté (179 mg par comprimé), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et dioxyde de silicium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéComprimés oraux.
1 comprimé contient 50 mg de riprétinib.
Aspect de la forme pharmaceutique
Comprimé ovale, blanc à blanc cassé, portant l’inscription "DC1" gravé sur une face.
Indications/Possibilités d’emploiQINLOCK est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées chez les patients adultes ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs par des inhibiteurs de kinase, y compris l’imatinib (voir rubrique "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploiLa posologie recommandée de QINLOCK est de 150 mg une fois par jour par voie orale, indépendamment de la prise alimentaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients doivent être avisés d’avaler les comprimés entiers.
Les patients doivent prendre QINLOCK chaque jour à la même heure.
Si les patients sautent une dose, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en aperçoivent si moins de 8 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue de la prise.
Si un patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas prendre de dose de remplacement et il doit continuer le traitement avec la prochaine dose prévue.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
La réduction de la posologie recommandée suite à des effets indésirables est la suivante:
-QINLOCK 100 mg une fois par jour par voie orale.
Si le patient ne supporte pas la dose de 100 mg une fois par jour par voie orale, le traitement par QINLOCK doit être définitivement arrêté.
Le tableau 1 présente les ajustements posologiques recommandés pour QINLOCK en cas d’effets indésirables.
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables
Effet indésirable Gravitéa Ajustements posologiques de QINLOCK
Érythrodysesthésie Grade 2 -Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la
palmo-plantaire récupération du grade ≤1 ou de la situation
(EPP) [voir "Mises initiale. En cas de récupération dans les 7
en garde et précauti jours, reprendre le traitement par QINLOCK au
ons" ] même niveau de dose; sinon, reprendre au niveau
de dose réduit. -Si l’événement reste de grade
≤1 ou à la situation initiale pendant au moins
28 jours, envisager une nouvelle augmentation
de la dose de QINLOCK. -Si l’EPP réapparaît,
suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la
récupération du grade ≤1 ou de la situation
initiale, puis reprendre le traitement par
QINLOCK au niveau de dose réduit, quel que soit
le délai d’amélioration.
Grade 3 -Suspendre la prise de
QINLOCK pendant au moins 7
jours ou jusqu’à la
récupération du grade ≤1 ou
de la situation initiale
(28 jours maximum).
Reprendre le traitement par
QINLOCK au niveau de dose
réduit. -Si l’événement
reste de grade ≤1 ou à la
situation initiale pendant
au moins 28 jours,
envisager une nouvelle
augmentation de la dose de
QINLOCK.
Hypertension [voir Grade 3 -En cas d’hypertension symptomatique, arrêter
"Mises en garde et la prise de QINLOCK jusqu’à ce que les
précautions" ] symptômes aient disparu et que la pression
artérielle soit sous contrôle. -Si la pression
artérielle est contrôlée jusqu’à un grade ≤1 ou
jusqu’à un retour à la situation initiale,
reprendre le traitement par QINLOCK au même
niveau de dose; sinon, reprendre au niveau de
dose réduit. -En cas de réapparition d’une
hypertension de grade 3, arrêter la prise de
QINLOCK jusqu’à ce que les symptômes aient
disparu et que la pression artérielle soit sous
contrôle. Reprendre le traitement par QINLOCK
au niveau de dose réduit.
Grade 4 Arrêter définitivement le
traitement par QINLOCK.
Dysfonction systoliq Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement par
ue du ventricule QINLOCK.
gauche [voir
"Mises en garde et
précautions" ]
Arthralgie ou Grade 2 -Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la
myalgie [Voir récupération du grade ≤1 ou de la situation
"Effets indésirables initiale. En cas de récupération dans les 7
" ] jours, reprendre le traitement par QINLOCK au
même niveau de dose; sinon, reprendre le
traitement par QINLOCK au niveau de dose
réduit. -Si l’événement reste de grade ≤1 ou à
la situation initiale pendant au moins 28
jours, envisager une nouvelle augmentation de
la dose de QINLOCK. -Si l’arthralgie ou la
myalgie réapparaît, suspendre la prise de
QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou
de la situation initiale, puis reprendre le
traitement par QINLOCK au niveau de dose
réduit, quel que soit le délai d’amélioration.
Grade 3 -Suspendre la prise de
QINLOCK pendant au moins 7
jours ou jusqu’à la
récupération du grade ≤1 ou
de la situation initiale
(28 jours maximum).
Reprendre le traitement par
QINLOCK au niveau de dose
réduit. -Si l’événement
reste de grade ≤1 ou à la
situation initiale pendant
au moins 28 jours,
envisager une nouvelle
augmentation de la dose de
QINLOCK.
Autres effets Grade 3 ou 4 -Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la
indésirables [voir récupération du grade ≤1 ou de la situation
"Effets indésirables initiale (28 jours maximum), puis reprendre le
" ] traitement par QINLOCK au niveau de dose
réduit; sinon, arrêter définitivement le
traitement. -Si l’effet indésirable ne
réapparaît pas pendant au moins 28 jours,
envisager une nouvelle augmentation de la dose
de QINLOCK. -Sil l’effet de grade 3 ou 4
réapparaît, arrêter définitivement le
traitement par QINLOCK.
a classification
par grade selon les
critères de toxicité
établis par l’insti
tut américain du
cancer NCI - CTCAE
(National Cancer
Institute Common
Terminology Criteria
Adverse Event)
version 4.03
Administration concomitante de médicaments
L’administration concomitante de médicaments, lorsqu’il s’agit d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir "Interactions" ) doit être évitée. Si un inducteur modéré du CYP3A doit être administré de manière concomitante, la fréquence d’administration de QINLOCK doit être augmentée pendant la durée de l’administration concomitante, de la posologie recommandée de 150 mg une fois par jour à 150 mg deux fois par jour. Si un patient a oublié une prise dans le cas d’une administration de QINLOCK deux fois par jour et si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au patient de rattraper la dose oubliée le plus rapidement possible puis de prendre la dose suivante à l’heure normalement prévue. Si un patient a oublié une prise dans le cas d’une administration de QINLOCK deux fois par jour et si plus de 4 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au patient de ne pas prendre la dose oubliée et de poursuivre le traitement selon le schéma posologique normal. La réponse clinique et la tolérance du patient doivent être surveillées. Si l’administration concomitante de l’inducteur modéré du CYP3A est arrêtée, il convient de revenir à la posologie de 150 mg une fois par jour de QINLOCK 14 jours après l’arrêt de l’inducteur modéré du CYP3A.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble de la fonction hépatique (Child-Pugh A, B ou C) QINLOCK (voir "Pharmacocinétique" ). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique. Chez ces patients, il est donc recommandé de surveiller étroitement la sécurité de manière générale.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. QINLOCK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale. Aucune recommandation n’a été établie concernant la posologie de QINLOCK chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Parmi les 85 patients de l’étude INVICTUS qui ont reçu QINLOCK 150 mg une fois par jour par voie orale, 24% avaient entre 65 et 74 ans et 9% avaient 75 ans ou plus. Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques effectuées avec QINLOCK n’est pas suffisant pour déterminer si la réponse de cette population est différente de celle de patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de QINLOCK pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.
Contre-indicationsAucune.
Mises en garde et précautionsÉrythrodysesthésie palmo-plantaire
Une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) est survenue chez des patients traités par QINLOCK (voir "Effets indésirables" ).
En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Hypertension
Une hypertension a été observée sous traitement par QINLOCK (voir "Effets indésirables" ). Un traitement par QINLOCK ne doit pas être instauré chez les patients dont l’hypertension n’est pas contrôlée. Ne commencer le traitement par QINLOCK qu’après avoir obtenu un contrôle adéquat de la pression artérielle. La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par QINLOCK en fonction de l’indication clinique et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être instauré ou ajusté.
En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter définitivement le traitement (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Insuffisance cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée sous traitement par QINLOCK. La fraction d’éjection doit être évaluée par échocardiogramme ou examen MUGA avant et pendant le traitement par QINLOCK selon l’indication clinique. Le traitement par QINLOCK doit être arrêté définitivement en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 ou 4. La sécurité d’emploi de QINLOCK n’a pas été évaluée chez les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% à l’inclusion dans l’étude (voir "Effets indésirables" ).
Nouvelles tumeurs cutanées primaires
Des carcinomes épidermoïdes cutanés (cuSCC) et des mélanomes malins ont été rapportés chez des patients recevant QINLOCK (voir "Effets indésirables" ). Des examens dermatologiques doivent être effectués à l’instauration du traitement par QINLOCK et régulièrement pendant le traitement. Les lésions cutanées suspectes doivent être excisées puis faire l’objet d’un examen dermatopathologique (voir "Effets indésirables" ). Poursuivre QINLOCK à la même posologie.
Phototoxicité
Le riprétinib présente un potentiel phototoxique (voir "Données précliniques" et "Effets indésirables" ). Chez 1% des 392 patients traités par QINLOCK lors des 2 études cliniques (collectif de sécurité groupé), on a observé des réactions de sensibilité à la lumière.
En raison du risque de phototoxicité associé au riprétinib, il est recommandé d’indiquer aux patients que, pendant le traitement et au moins une semaine après l’arrêt du traitement, ils doivent éviter une exposition directe au soleil, aux lampes à bronzer/bancs solaires et à toute autre source de rayonnement ultraviolet ou limiter l’exposition au strict minimum. De plus, il faut informer les patients qu’ils doivent prendre des mesures de protection telles que le port de vêtements à manches longues de protection contre le rayonnement solaire et d’un couvre-chef correspondant, et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé.
Risque de mauvaise cicatrisation
Des complications dues à une mauvaise cicatrisation peuvent survenir chez les patients recevant des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Par conséquent, QINLOCK peut perturber la cicatrisation des plaies.
Le traitement par QINLOCK doit être interrompu au moins une semaine avant toute chirurgie élective. Il ne doit pas être administré pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à ce que la plaie soit suffisamment cicatrisée. La sécurité d’une reprise du traitement par QINLOCK après la résolution des complications liées à la cicatrisation des plaies n’a pas été établie.
Toxicité embryonnaire/fœtale
Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action, QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
Autres composants
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament
InteractionsEffets d’autres médicaments sur QINLOCK
Tableau 2: Interactions médicamenteuses ayant un effet sur QINLOCK
Inhibiteurs puissant
s du CYP3A
Effets cliniques -L’administration concomitante de QINLOCK et d’un inhibiteur puissant du
CYP3A a augmenté l’exposition au riprétinib et à son métabolite actif
(DP-5439), ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables (voir
"Propriétés/Effets" ).
Prévention ou -La surveillance des effets indésirables chez les patients doit être plus
traitement fréquente.
Inducteurs puissants
et modérés du CYP3A
Effets cliniques -L’administration concomitante de QINLOCK et d’un inducteur puissant du CYP3A
a réduit l’exposition au riprétinib et à son métabolite actif (DP-5439), ce
qui peut atténuer l’activité antitumorale de QINLOCK (voir
"Propriétés/Effets" ). -Pour l’administration concomitante de QINLOCK avec
des inducteurs modérés du CYP3A, une réduction de l’exposition au riprétinib
et à son métabolite actif (DP-5439) a été prédite, ce qui peut atténuer
l’activité antitumorale de QINLOCK (voir "Propriétés/Effets" ).
Prévention ou -L’administration concomitante de QINLOCK avec des inducteurs puissants ou
traitement modérés du CYP3A doit être évitée. -Si l’administration d’un inducteur modéré
du CYP3A ne peut être évitée, la fréquence d’administration de QINLOCK peut
être augmentée pendant la durée de l’administration concomitante, de la
posologie recommandée de 150 mg une fois par jour à 150 mg deux fois par
jour. Si un patient a oublié une prise dans le cas d’une administration de
QINLOCK deux fois par jour et si moins de 4 heures se sont écoulées depuis
l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au patient de rattraper
la dose oubliée le plus rapidement possible puis de prendre la dose suivante
à l’heure normalement prévue. Si un patient a oublié une prise dans le cas
d’une administration de QINLOCK deux fois par jour et si plus de 4 heures se
sont écoulées depuis l’heure de prise prévue, il faut donner l’instruction au
patient de ne pas prendre la dose oubliée et de poursuivre le traitement
selon le schéma posologique normal. Si l’administration concomitante de
l’inducteur modéré du CYP3A est arrêtée, il convient de revenir à la
posologie de 150 mg une fois par jour de QINLOCK 14 jours après l’arrêt de
l’inducteur modéré du CYP3A. La réponse clinique et la tolérance du patient
doivent être surveillées (voir "Administration concomitante de médicaments" ).
Études cliniques
Inhibiteurs puissants du CYP3A: l’administration concomitante de QINLOCK avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A et également un inhibiteur de la P-gp) a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax du riprétinib et une augmentation de 99% de l’ASC0-∞ ainsi qu’une augmentation de 99% de l’ASC0-∞ de son métabolite actif, le DP-5439, sans changement de la Cmax. Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp doivent être utilisés avec prudence et la surveillance des patients s’impose.
Inducteurs puissants du CYP3A: l’administration concomitante de QINLOCK avec la rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une réduction de la Cmax du riprétinib de 18% et une réduction de 61% de l’ASC0-∞ du riprétinib ainsi qu’une réduction de 57% de l’ASC0-∞ du DP-5439, tandis que la Cmax du DP-5439 a augmenté de 37%.
Inducteurs modérés du CYP3A: il a été prédit que l’administration concomitante de QINLOCK avec l’éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A) entraîne une réduction de la Cmax du riprétinib de 24% et de l’ASC0-∞ du riprétinib de 56%.
Médicaments réduisant l’acidité gastrique: aucune différence cliniquement significative de l’exposition plasmatique n’a été observée avec le riprétinib et le DP-5439 lorsque QINLOCK a été administré en même temps que le pantoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons).
Études in vitro
Enzymes CYP: le riprétinib et le DP-5439 sont des inhibiteurs du CYP2C8. Le riprétinib et le DP-5439 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.
Systèmes transporteurs: le riprétinib et le DP-5439 sont des substrats de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP). Le riprétinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. Le DP-5439 est un inhibiteur de la BCRP et de la Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1 (MATE1).
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de QINLOCK chez la femme enceinte permettant de donner des indications quant à un risque lié à la préparation. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action (voir "Propriétés/Effets" ), QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir "Données précliniques" ). QINLOCK ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes enceintes doivent être prévenues des risques potentiels pour le fœtus.
Il convient de conseiller aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK. Il faut également conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK.
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible sur la présence du riprétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant leurs effets sur l’enfant allaité ou la production de lait. En raison de la possibilité de survenue d’effets indésirables chez les enfants allaités, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.
Fertilité
D’après les résultats de l’expérimentation animale, QINLOCK peut affecter la fertilité des patients masculins ayant un potentiel reproducteur (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude concernant les effets de QINLOCK sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée. On ignore si QINLOCK a une influence sur l’aptitude à la conduite ou sur la capacité à utiliser des machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables a été évaluée à partir d’un ensemble de données regroupées provenant de deux études cliniques au cours desquelles 392 adultes ont été traités par QINLOCK pour des tumeurs avancées, dont 299 patients atteints de GIST. La durée médiane du traitement s’est élevée à 23,86 semaines (1,3 – 121,9) chez 85 patients dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS.
Les effets indésirables graves survenus à une fréquence ≥1% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: anémie (3,8%), dyspnée (2,3%), vomissements (2,0%), nausées (1,8%), fatigue (1,5%), augmentation du taux de bilirubine dans le sang (1,3%), constipation (1,0%) et faiblesse musculaire (1,0%).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥10%) chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: fatigue (51,0%), alopécie (50,8%), nausée (39,8%), myalgie (37,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (29,8%), perte de poids (26,5%), vomissements (25,8%), élévation des taux de lipase (23,7%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), céphalées (20,7%), dyspnée (20,2%), hypertension (19,4%), sécheresse cutanée (17,6%), dorsalgie (15,6%), toux (15,6%), élévation des taux de bilirubine dans le sang (14,0%), œdème périphérique (13,8%), hypophosphatémie (12,2%), douleurs dans les membres (12,0%), prurit (11,0%) et kératose séborrhéique (11,0%).
Les effets indésirables de grade 3/4 survenus à une fréquence ≥2% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: élévation des taux de lipase (14,8%), anémie (14,0%), douleurs abdominales (8,2%), hypertension (6,9%), fatigue (4,1%), hypophosphatémie (4,1%), vomissements (2,6%), dyspnée (2,0%), diarrhée (2,0%) et augmentation du taux de bilirubine dans le sang (2,0%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Très fréquents: Kératose séborrhéique (11,0%).
Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané, histiocytome fibreux, nævus pigmenté, papillome cutané.
Occasionnels: mélanome malin
Affections endocriniennes
Fréquents: Hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Perte de poids (26,5%), hypophosphatémie (12,2%).
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (20,7%).
Fréquents: Neuropathie sensitive périphérique
Affections cardiaques
Fréquents: Insuffisance cardiaque, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: Hypertension (19,4%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Dyspnée (20,2%), toux (15,6%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (39,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), vomissements (25,8%), élévation du taux de lipase (23,7%).
Fréquents: Stomatite, douleurs épigastriques.
Affections hépato-biliaires
Très fréquents: Élévation du taux de bilirubine dans le sang (14,0%).
Fréquents: Élévation du taux d’alanine aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Alopécie (50,8%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (29,8%), sécheresse cutanée (17,6%), prurit (11,0%).
Fréquents: Hyperkératose, rash maculopapuleux, prurit généralisé, dermatite acnéiforme, réaction de sensibilité à la lumière.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Myalgie (37,8%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), dorsalgies (15,6%), douleurs dans les membres (12,0%).
Fréquents: Faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: Fatique (50,1%), œdème périphérique (13,8%).
Description d’effets indésirables spécifiques selon la définition ci-dessus
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Dans une étude contrôlée contre placebo, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été rapportée chez 19 des 85 patients (22,4%) du groupe QINLOCK et chez aucun patient du groupe placebo. L’EPP a conduit à un arrêt définitif du traitement chez 1,2% des patients, à une interruption du traitement chez 3,5% des patients et à une réduction de la dose chez 2,4% des patients. Tous les événements ont été de gravité légère ou modérée (58% de grade 1 et 42% de grade 2).
Dans la population groupée de sécurité, une EPP est survenue chez 29,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,1 semaines (fourchette: 0,3 semaine à 112,1 semaines) et sa durée médiane était de 24,3 semaines (intervalle: 0,9 à 191,7 semaines).
Hypertension
Dans une étude contrôlée contre placebo, l’incidence de l’hypertension chez les patients traités par QINLOCK était de 15,3%, contre 4,7% chez les patients recevant un placebo.
Dans la population groupée de sécurité, une hypertension est survenue chez 19,4% des 392 patients, dont 6,9% avec des effets indésirables de grade 3.
Insuffisance cardiaque
Dans une étude contrôlée contre placebo, une insuffisance cardiaque est survenue chez 1,2% des 85 patients recevant QINLOCK, qui ont tous arrêté le traitement. Aucun patient n’a souffert d’insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.
Dans la population groupée de sécurité, une insuffisance cardiaque (notamment insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque aiguë, insuffisance ventriculaire gauche aiguë et dysfonction diastolique) est survenue chez 1,5% des 392 patients, dont 1,0% avec des effets indésirables de grade 3.
Dans la population groupée de sécurité, 299 des 392 patients ont eu un échocardiogramme au début de l’étude et au moins un après le début de l’étude. Une baisse de la fraction d’éjection de grade 3 est survenue chez 4,0% des 299 patients.
Tumeurs cutanées
Dans une étude contrôlée contre placebo, des carcinomes épidermoïdes cutanés (cuSCC; kérato-acanthome, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome épidermoïde; carcinome épidermoïde de la tête et du cou) ont été rapportés chez 5,9% des 85 patients recevant QINLOCK. Aucun CuSCC n’a été rapporté chez les patients traités par placebo.
Dans la population groupée de sécurité, un CuSCC est survenu chez 8,7% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Des mélanomes malins (mélanome malin, mélanome malin in situ) sont survenus chez 0,8% des 392 patients.
Myalgie et arthralgie
Dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS, des myalgies ont été observées chez 36,5% des patients traités par QINLOCK contre 11,6% des patients traités par placebo (grade 3/4 chez 1,2% des patients contre 0% des patients). Des arthralgies (toutes de grade 1-2) ont été observées chez 17,6% des patients traités par QINLOCK contre 4,7% des patients traités par placebo.
Dans la population groupée de sécurité, des myalgies ont été observées chez 37,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Une arthralgie a été observée chez 21,2% des 392 patients.
Alopécie
Dans une étude contrôlée contre placebo, l’alopécie a été rapportée chez 44 des 85 patients (51,8%) du groupe QINLOCK et chez 2 patients (4,7%) du groupe placebo. L’alopécie a conduit à une interruption du traitement chez 1,2% des patients et à une réduction de la dose chez 1,2% des patients. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’une alopécie.
Dans la population groupée de sécurité, 199 des 392 patients (50,8%) recevant le riprétinib ont présenté une alopécie. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,3 semaines (fourchette: 0,1 semaine à 89,1 semaines) et la durée médiane de l’événement était de 25,0 semaines (intervalle: 1,1 à 181,1 semaines).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n’existe aucun antidote spécifique pour le surdosage de QINLOCK. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par QINLOCK doit être immédiatement arrêté, des mesures générales de soutien doivent être prises par un médecin et le patient doit être mis en observation jusqu’à sa stabilisation clinique.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01EX19
Mécanisme d’action
Le riprétinib est un inhibiteur de kinase. Sa dénomination chimique est 1-(4-Brom-5-[1-éthyl-7-(méthylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophényl)-3-phénylurée. Sa formule moléculaire est C24H21BrFN5O2 et son poids moléculaire est de 510,36 g/mol. La structure chimique du riprétinib est présentée ci-dessous:
Le riprétinib est un solide cristallin blanc à blanc cassé. Le riprétinib est un composé lipophile, faiblement basique, pratiquement insoluble en milieu aqueux.
Le riprétinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur proto-oncogène KIT (KIT) et la Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (PDGFRA kinase), y compris le type sauvage et les mutations de type primaires et secondaires. In vitro, le riprétinib inhibe également d’autres kinases, telles que PDGFRB, TIE2, VEGFR2 et BRAF.
Pharmacodynamique
Relations exposition-réponse
Les relations exposition-réponse et l’évolution dans le temps de la pharmacodynamique du riprétinib n’ont pas encore été entièrement caractérisées.
Électrophysiologie cardiaque
Après le traitement par QINLOCK à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour par voie orale, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc (c’est-à-dire > 20 ms) n’a été observé.
Efficacité clinique
L’efficacité de QINLOCK a été évaluée dans INVICTUS, une étude internationale multicentrique, randomisée (2:1), en double aveugle et contrôlée contre placebo (NCT03353753). Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) inopérables, localement avancées ou métastatiques. Les patients inclus présentaient une progression ou une intolérance à l’imatinib, au sunitinib et au régorafénib. La randomisation a été stratifiée selon les lignes de traitement antérieures (3 versus ≥4) et selon le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus 1 ou 2). Les patients ont reçu 150 mg de QINLOCK ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée tous les 28 jours pendant les 4 premiers mois, puis tous les 56 jours par la suite. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation en aveugle, indépendante et centralisée (BICR) de la maladie au moyen des critères RECIST 1.1 modifiés dans lesquels les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses n’étaient pas des lésions cibles et les nodules tumoraux à croissance progressive au sein d’une masse tumorale préexistante devaient répondre à des critères spécifiques pour être considérés comme une preuve définitive de la progression de la maladie. Les autres critères d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR et la survie globale (OS). Les patients ayant été randomisés dans le groupe placebo pouvaient être traités par QINLOCK en cas de progression de la maladie.
Au total, 129 patients ont été randomisés, 85 dans le groupe QINLOCK et 44 dans le groupe placebo.
Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) de l’étude INVICTUS étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (fourchette: 29 à 83 ans), avec 39% de ³65 ans; 57% d’hommes; 75% de Caucasiens; 92% avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 63% des patients avaient reçu 3 traitements antérieurs et 37% en avaient reçu 4 ou plus. 70% des patients randomisés dans le groupe placebo sont passés à QINLOCK après la progression de leur maladie.
Les patients du groupe QINLOCK ont eu une PFS médiane de 6,3 mois (IC à 95%: 4,6 ; 6,9) contre 1,0 mois (IC à 95%: 0,9 ; 1,7) dans le groupe placebo, réduisant ainsi significativement le risque de progression de la maladie ou de décès de 85% (rapport de risque de 0,15 ; p<0,0001).
Un ORR a été observé chez 8 patients dans le groupe riprétinib (9,4%) contre 0% dans le groupe placebo (p=0,0504). QINLOCK a montré une OS médiane de 18,2 mois (IC à 95%: 13,1 ; 28,6) contre 6,3 mois (IC à 95%: 4,1 ; 10,0) dans le groupe placebo (rapport de risque de 0,45 ; IC à 95%: 0,30 ; 0,69). Les données de la survie globale (OS) se fondent sur les analyses ayant comme date butoir le 15 janvier 2021. Les données de la survie sans progression (PFS) et du taux de réponse objective (ORR) se fondent sur l’analyse ayant comme date butoir le 31 mai 2019.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du riprétinib et de son métabolite également actif (le DP-5439) a été étudiée après l’administration de doses uniques chez des volontaires sains et de doses multiples chez des patients atteints de tumeurs avancées; les résultats sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du riprétinib et du DP-5439
Paramètres Riprétinib DP-5439
Informations générales
Exposition à l’état d’équilibre Cmax (ng/ml) 761 (32) 804 (46)
après 150 mg de QINLOCK une fois
par jour[Moyenne (CV en %)]
ASC0-12h (ng•h/ml) 5678 (32) 7138 (44)
Proportionnalité de la dose L’ASC0-24h a augmenté La Cmax et l’ASC0-24
après l’administration de doses proportionnellement h étaient inférieure
uniques de QINLOCK chez les sur une plage de s à la proportionnal
patients atteints de tumeurs doses de 20 à 250 mg ité de la dose dans
avancées (0,13 à 1,67 fois la la plage de doses
dose recommandée), de 50 à 250 mg
mais la Cmax était (0,33 à 1,67 fois
inférieure à la la dose recommandée)
proportionnalité de .
la dose.
Temps jusqu’à l’état d’équilibre 14 14
[jours]
Rapport d’accumulation 1,7 (55) 5,29 (49)
(ASC0-12h)[Moyenne (CV en %)]a
Absorption
Tmax [valeur médiane en heures]b 4 15,6
Effet de l’alimentation Aucune différence
cliniquement signific
ative dans la Cmax
et l’ASC0-24h n’a
été observée entre
l’administration de
QINLOCK avec un
repas riche en
graissesc et son
administration à
jeun.
Distribution
Liaison aux protéines Albumine sérique 99,8% 99,7%
plasmatiques (in vitro) humaine
glycoprotéine α-1-acide 99,4% >99,8%
Volume de distribution apparent 307 (39) 507 (51)
à l’état d’équilibre, l [Moyenne
(CV en %)]b
Élimination
Clairance apparente, l/h 15,3 (45) 17,5 (63)
[Moyenne (CV en %)]b
Demi-vie, heures[Moyenne (CV en 14,8 (30) 17,8 (23)
%)]b
Métabolisme
Voies métaboliques Primaire CYP3A4 CYP3A4
Secondaire CYP2C8 et CYP2D6 CYP2C8, CYP2E1 et
CYP2D6
Excrétionb
Voies d’excrétion Selles 34% 6%
Urine 0,02% 0,1%
a.Estimation basée sur le cycle
1, jour 15 b.Après une dose
orale unique de 150 mg c.Un
repas riche en graisses
comprenait environ 150 kcal de
protéines, 250 kcal de glucides
et 500-600 kcal de lipides CV =
coefficient de variation; Cmax =
concentration plasmatique
maximale; ASC0-12h = aire sous
la courbe de concentration
plasmatique de 0 à 12 heures;
ASC0-24h = aire sous la courbe
de concentration plasmatique de
0 à 24 heures; Tmax = temps
jusqu’à la concentration maximale
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique du riprétinib en fonction de l’âge (19 à 87 ans), du sexe, de la couleur de peau (blanche, noire et asiatique), du poids corporel (39 à 138 kg), du type de tumeur (GIST ou autre tumeur solide), d’une gastrectomie antérieure, d’un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à <90 ml/min, estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) et d’un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤LSN et ASAT >LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT). Les effets d’un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du riprétinib n’ont pas été étudiés.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets présentant un trouble léger de la fonction hépatique, par rapport aux sujets sains présentant par ailleurs les mêmes caractéristiques, on n’a observé aucune modification cliniquement significative de l’ASC0dernier et de la Cmax.
Chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, par rapport aux sujets sains présentant par ailleurs les mêmes caractéristiques, l’ASC0dernier du riprétinib était d’environ 99%, tandis que la Cmax était inchangée. L’ASC0dernier combinée du riprétinib et du DP-5439 avait augmenté d’environ 51%.
Chez les sujets présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, par rapport aux sujets sains présentant par ailleurs les mêmes caractéristiques, l’ASC0dernier du riprétinib avait augmenté d’environ 163%, tandis que la Cmax avait diminué de 24%. L’ASC0dernier combinée du riprétinib et du DP-5439 avait augmenté d’environ 37%.
En se fondant sur le profil de sécurité connu du riprétinib, on peut dire qu’il est peu probable que l’ampleur de l’augmentation de l’exposition au riprétinib et de l’exposition combinée au riprétinib et au DP-5439, observée chez les sujets présentant des troubles de la fonction hépatique, soit cliniquement significative.
La fraction non liée du riprétinib et du DP-5439 variait fortement et aucune tendance n’a été observée entre la liaison protéique et la gravité de l’insuffisance hépatique.
Données précliniquesToxicité en cas d’administration répétée
Dans des études de 13 semaines avec administration répétée chez le rat, des résultats dose-dépendants avec une augmentation de la surface des ostéoblastes et une diminution des trabécules fémorales ont été observés à des doses ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg). D’autres résultats avec des dents manquantes ou décolorées accompagnées d’une dégénérescence dose-dépendante des incisives ont été constatés à des doses ≥30 mg/kg/jour.
Mutagénicité
Le riprétinib n’était ni mutagène dans un test bactérien de mutation inverse in vitro (test d’Ames) ni clastogène dans un test du micronoyau in vitro sur des cultures de lymphocytes humains ou un test du micronoyau in vivo avec de la moelle osseuse de rat.
Carcinogénicité
Aucune étude concernant le potentiel carcinogène du riprétinib n’a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur le développement embryonnaire/fœtal examinant l’administration de doses quotidiennes de riprétinib à des rats pendant l’organogenèse, le riprétinib à une dose de 20 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, notamment des arcs aortiques interrompus ou rétro-œsophagiens et des artères sous-clavières rétro-œsophagiennes, des fusions de l’os exoccipital et de la première vertèbre cervicale, des côtes ramifiées et fusionnées, des anomalies des vertèbres cervicales, thoraciques, caudales et sacrées, des phalanges absentes dans les pattes avant et des métacarpes manquants. Une incidence accrue d’anomalies anatomiques a également été observée à la dose de 20 mg/kg/jour. Ces anomalies comprenaient un mauvais positionnement des origines des artères carotide et sous-clavière, un mauvais positionnement de l’artère sous-clavière, l’absence ou l’allongement de l’artère innominée, des déformations et des irrégularités tubéreuses des côtes, des centres vertébraux bipartites incomplètement ossifiés ou non ossifiés, des arcs vertébraux petits ou déformés et des réductions de l’ossification des phalanges des membres antérieurs et postérieurs, des os métatarsiens des membres postérieurs et des vertèbres caudales.
Dans une étude préliminaire sur le développement embryofœtal examinant l’administration de riprétinib à des lapines pendant l’organogenèse, le riprétinib à des doses de 150 mg/kg (environ 3,5 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné une perte complète de la gestation. À une dose de 40 mg/kg (environ 2,1 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg), les toxicités comprenaient une augmentation des pertes post-implantation et une diminution du poids corporel des fœtus.
L’administration orale de riprétinib à des rates et à des lapines gravides pendant l’organogenèse a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, des anomalies anatomiques, une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des pertes après implantation, à des expositions correspondant approximativement à la moitié de la dose recommandée de 150 mg une fois par jour sur la base de l’aire sous la courbe (ASC).
Fertilité
Aucune étude spécifique sur la fertilité n’a été menée avec le riprétinib chez les animaux mâles. Dans les études de toxicité à doses répétées, les résultats concernant les organes reproducteurs mâles montraient une dégénérescence des testicules et des débris cellulaires de l’épididyme chez les animaux mâles ayant reçu ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg).
Autres données (phototoxicité)
En raison de l’absorption dans la zone visible resp. UV (supérieure à 290 nm), le riprétinib présente un potentiel d’effets irritants en cas d’exposition à la lumière/de phototoxicité. Les études in vitro menées sur des fibroblastes 3T3 de souris concernant la phototoxicité indiquent que le riprétinib possède un potentiel phototoxique à des concentrations cliniquement significatives après une exposition à des rayons UVA et UVB.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le récipient dans l’emballage d’origine avec le produit desséchant pour le protéger de l’humidité et de la lumière. Bien fermer le couvercle après chaque ouverture. Ne pas retirer le produit desséchant.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation68199 (Swissmedic)
PrésentationConditionnement de 90 comprimés. [A]
Titulaire de l’autorisationDeciphera Pharmaceuticals (Suisse) AG, Zoug
Mise à jour de l’informationJuin 2024
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