Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01EX18.
Mécanisme d’action
L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a montré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA-D842V et KIT-D816V présentant une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib, avec une demi-concentration maximale inhibitrice (CI50) de 0,24 nM ou 0,27 nM et plus efficaces contre les mutants de KIT-exon 11, KIT-exon 11/17 et KIT-exon 17 cliniquement pertinents que contre l’enzyme KIT de type sauvage.
Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de 4 nM ou 30 nM. Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, y compris une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie mastocytaire. L’avapritinib a également montré une activité inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d’une mutation sur l’exon 17 de KIT.
Pharmacodynamique
Relations entre exposition et réponse
Sur la base des données de quatre études cliniques menées chez des patients atteints de maladies malignes avancées et de mastocytose systémique, notamment NAVIGATOR, EXPLORER et PATHFINDER, une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d’effets indésirables de grade ≥ 3, pour les effets secondaires cognitifs regroupés de chaque grade, les effets indésirables cognitifs regroupés de grade ≥ 2 et les œdèmes regroupés de grade ≥ 2 à des doses comprises entre 30 mg et 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée pour les GIST et 0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l’AdvSM) une fois par jour.
Sur la base des données d’exposition et d’efficacité d’EXPLORER et de PATHFINDER (n = 84) une exposition plus élevée à l’avapritinib est associée à un délai de réponse plus court sur la plage de doses de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l'AdvSM) une fois par jour.
Kardiale Elektrophysiologie
L’effet d’AYVAKYT sur l’intervalle QTc a été étudié dans le cadre de l’étude NAVIGATOR en ouvert à bras unique (voir « Efficacité clinique ») chez 27 patients atteints de GIST recevant une dose de 300 mg ou 400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg pour GIST) administrée une fois par jour. À la concentration maximale moyenne à l’état d’équilibre (Cmax) de 899 ng/mL, aucune augmentation moyenne importante de l’intervalle QTc (c’est-à-dire> 20 ms) n’a été observée (voir « Avertissements et précautions »).
Efficacité clinique
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation PDGFRA-D842V
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans NAVIGATOR, une étude clinique en ouvert, à un bras, multicentrique. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 2. L’étude a initialement inclus des patients avec une dose initiale de 400 mg une fois par jour, qui a ensuite été réduite à la dose recommandée de 300 mg une fois par jour en raison de la toxicité. Les patients ont reçu AYVAKYT jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au total, dans l’étude NAVIGATOR, 28 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour. Les mutations D842V de PDGFRA ont été identifiées par une évaluation locale ou centralisée à l’aide d’un test PCR ou NGS. Chez 71 % des patients présentant la mutation D842V de PDGFRA, la dose a été réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour au cours du traitement.
Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29 à 90 ans), 66 % d’hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0 à 2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 ou 2 respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la lésion cible la plus importante était >5 cm pour 58 %, 90 % avaient subi une résection chirurgicale antérieure et le nombre médian de traitements précédents par des inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0 à 5).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse global (ORR) basé sur l’évaluation de la maladie par un examen radiologique indépendant utilisant des critères RECIST v1.1 modifiés, où les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses ne sont pas considérés comme des lésions cibles et la croissance progressive de nouveaux ganglions tumoraux au sein d’une masse tumorale existante est considérée comme une progression. Un autre critère d’efficacité était la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (SSP).
Les données représentent une période de suivi médiane de 34,5 mois pour tous les patients encore vivants porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. La survie médiane n’a pas été atteinte avec 68 % des patients encore vivants. La survie médiane sans progression était de 24 mois.
Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA traités une fois par jour dans NAVIGATOR à la dose initiale recommandée de 300 mg sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats d’efficacité pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA dans NAVIGATOR traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour (analyse primaire, 16 novembre 2018)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète; DOR = durée de la réponse; mRECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides V1.1 modifiées pour les patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques ; N = nombre de patients; NE = non évaluable ; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle
1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP).
La durée médiane de réponse (DOR) était de 22,1 mois (14,1 ; NE).
Il n’y avait pas de différence évidente entre les patients recevant 300 mg par jour (N=28) et les patients recevant 400 mg par jour (N=10).
Sur la base des résultats de l’étude de phase 3 VOYAGER, dans un sous-groupe de 13 patients avec mutation PDGFRA-D842V, une réponse partielle a été rapportée chez 3 patients sur 7 dans le grouype avapritinib (TRG 43 %) et chez aucun des 6 patients dans le groupe regorafenib (TRG 0%). La SSP médiane n’était pas évaluable chez les patients présentant des mutations PDGFRA-D842V randomisés pour l’avapritinib (IC à 95% : 9,7 ; NE) contre 4,5 mois chez les patients recevant le regorafenib (IC à 95% 1,7 ; NE).
Mastocytose systémique avancée
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans PATHFINDER, une étude clinique multicentrique de phase II, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé d’AdvSM selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé d’AHN, comme la LMA ou un risque élevé de MDS, et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie ont été exclus. Sur les 107 patients qui ont participé à l’étude, 105 patients ont été traités par voie orale une fois par jour à une dose initiale de 200 mg et le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les mesures palliatives et de soutien médicamenteux étaient autorisées. L’évaluation principale de l’efficacité s’est limitée aux patients atteints de mastocytose, qui selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du Réseau européen de compétences sur la mastocytose (mIWG-IRM-ECNM), ont été jugées évaluables, qui ont reçu au moins une dose d’AYVAKYT, chez lesquels au moins deux myélogrammes ont été effectués après le début de l’étude et qui ont participé à l’étude pendant au moins 24 semaines ou pour lesquels l’étude a été arrêtée.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité d’AYVAKYT dans le traitement de l’AdvSM était basé sur le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM, tels que déterminés par le comité central. Les mesures supplémentaires de l’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu’à la réponse, la SSP et la survie globale (SG). Au total, dans l’étude PATHFINDER, 47 patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur ont été traités à la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour et la durée médiane de leur traitement était de 11 mois, tandis que 48,6 % des patients ont reçu un traitement pendant plus d’un an. La durée médiane du suivi pour ces patients était de 14,6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 11,2 ; 17,8).
L’âge moyen de la population de l’étude était de 69 ans (plage de 31 à 86 ans), 70 % étaient des hommes, 92 % étaient caucasiens, 66 % avaient un indice ECOG de 0 à 1, 34 % un indice ECOG de 2 à 3, 36 % recevaient un traitement corticostéroïde continu pour l’AdvSM au début de l’étude, 65 % ont suivi un traitement antinéoplasique antérieur, 84 % des patients, qui avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique ont reçu de la midostaurine et 89 % étaient porteurs d’une mutation D816V. L’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM inclus dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (analyse principale, date limite du 20 avril 2021)

Abréviations : AC = amélioration clinique ; IC2 = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération partielle de l’hémogramme périphérique ; RP = rémission partielle ; MS = maladie stable,
1 Le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients qui ont atteint une RC, RCh ou une RP ; RP (RC + RCh + RP)
Chez tous les patients évaluables pour la réponse, traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, la durée médiane de la réponse n’était pas évaluable (NE) (intervalle de confiance à 95 % : NE, NE) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1,9 mois.
Chez tous les patients évaluables pour la réponse ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 47), la médiane de survie sans progression (SSP) était NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE). La médiane de survie globale (SG) chez les patients évaluables traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 105) était également NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE).
Dans une étude supportive de phase I en ouvert, multicentrique, à un seul bras (EXPLORER), le TRG d’après les critères modifiés de l’IWG IRM-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d’AdvSM, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour.
Patients âgés
Sur les 204 patients atteints de GIST non résécable ou métastatique sous AYVAKYT dans NAVIGATOR, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 % avaient 75 ans ou plus. Sur les 131 patients atteints d’AdvSM sous AYVAKYT dans EXPLORER et PATHFINDER, 62 % avaient 65 ans ou plus, tandis que 21 % avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients adultes plus jeunes.