Propriétés/EffetsCode ATC
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01EX18.
Mécanisme d’action
L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a montré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA-D842V et KIT-D816V présentant une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib, avec une demi-concentration maximale inhibitrice (CI50) de 0,24 nM ou 0,27 nM et plus efficaces contre les mutants de KIT-exon 11, KIT-exon 11/17 et KIT-exon 17 cliniquement pertinents que contre l’enzyme KIT de type sauvage.
Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de 4 nM ou 30 nM. Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, y compris une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie mastocytaire. L’avapritinib a également montré une activité inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d’une mutation sur l’exon 17 de KIT.
Pharmacodynamique
Relations entre exposition et réponse
Tumeurs stromales gastro-intestinales et mastocytose systémique avancée
Sur la base des données de quatre études cliniques menées chez des patients atteints de maladies malignes avancées et de mastocytose systémique, notamment NAVIGATOR, EXPLORER et PATHFINDER, une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d’effets indésirables de grade ≥ 3, pour les effets secondaires cognitifs regroupés de chaque grade, les effets indésirables cognitifs regroupés de grade ≥ 2 et les œdèmes regroupés de grade ≥ 2 à des doses comprises entre 30 mg et 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée pour les GIST et 0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l’AdvSM) une fois par jour.
Sur la base des données d’exposition et d’efficacité d’EXPLORER et de PATHFINDER (n = 84) une exposition plus élevée à l’avapritinib est associée à un délai de réponse plus court sur la plage de doses de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l'AdvSM) une fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
La capacité de l’avapritinib à allonger l’intervalle QT a été évaluée chez 27 patients recevant de l’avapritinib à des doses de 300/400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg chez les patients atteints de GIST, 12 à 16 fois la dose recommandée de 25 mg chez les patients atteints d’ISM) une fois par jour dans le cadre d’une étude ouverte à bras unique, menée chez des patients atteints de GIST. La variation moyenne estimée de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur de référence était de 6,55 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,80 à 11,29) à la moyenne géométrique observée à l’état d’équilibre de la Cmax de 899 ng/mL (12,8 fois la moyenne géométrique à l’état d’équilibre de la Cmax de l’avapritinib à la dose de 25 mg une fois par jour chez les patients atteints d’ISM). Aucun effet n’a été observé sur la fréquence cardiaque ou la conduction cardiaque (intervalles PR, QRS et RR) (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Efficacité clinique
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation PDGFRA-D842V
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans NAVIGATOR, une étude clinique en ouvert, à un bras, multicentrique. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 2. L’étude a initialement inclus des patients avec une dose initiale de 400 mg une fois par jour, qui a ensuite été réduite à la dose recommandée de 300 mg une fois par jour en raison de la toxicité. Les patients ont reçu AYVAKYT jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au total, dans l’étude NAVIGATOR, 28 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour. Les mutations D842V de PDGFRA ont été identifiées par une évaluation locale ou centralisée à l’aide d’un test PCR ou NGS. Chez 71 % des patients présentant la mutation D842V de PDGFRA, la dose a été réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour au cours du traitement.
Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29 à 90 ans), 66 % d’hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0 à 2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 ou 2 respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la lésion cible la plus importante était >5 cm pour 58 %, 90 % avaient subi une résection chirurgicale antérieure et le nombre médian de traitements précédents par des inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0 à 5).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse global (ORR) basé sur l’évaluation de la maladie par un examen radiologique indépendant utilisant des critères RECIST v1.1 modifiés, où les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses ne sont pas considérés comme des lésions cibles et la croissance progressive de nouveaux ganglions tumoraux au sein d’une masse tumorale existante est considérée comme une progression. Un autre critère d’efficacité était la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (SSP).
Les données représentent une période de suivi médiane de 34,5 mois pour tous les patients encore vivants porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. La survie médiane n’a pas été atteinte avec 68 % des patients encore vivants. La survie médiane sans progression était de 24 mois.
Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA traités une fois par jour dans NAVIGATOR à la dose initiale recommandée de 300 mg sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats d’efficacité pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA dans NAVIGATOR traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour (analyse primaire, 16 novembre 2018)
Paramètres d’efficacité N = 28
mRECIST 1.1 TRG1, (%) (IC à 95 %) RC RP 92,9 (76,5 ; 99,1) 3,6 89,3
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète; DOR = durée de la réponse; mRECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides V1.1 modifiées pour les patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques ; N = nombre de patients; NE = non évaluable ; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle
1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP).
La durée médiane de réponse (DOR) était de 22,1 mois (14,1 ; NE).
Il n’y avait pas de différence évidente entre les patients recevant 300 mg par jour (N=28) et les patients recevant 400 mg par jour (N=10).
Sur la base des résultats de l’étude de phase 3 VOYAGER, dans un sous-groupe de 13 patients avec mutation PDGFRA-D842V, une réponse partielle a été rapportée chez 3 patients sur 7 dans le groupe avapritinib (TRG 43 %) et chez aucun des 6 patients dans le groupe regorafenib (TRG 0%). La SSP médiane n’était pas évaluable chez les patients présentant des mutations PDGFRA-D842V randomisés pour l’avapritinib (IC à 95% : 9,7 ; NE) contre 4,5 mois chez les patients recevant le regorafenib (IC à 95% 1,7 ; NE).
Mastocytose systémique avancée
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans PATHFINDER, une étude clinique multicentrique de phase II, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé d’AdvSM selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé d’AHN, comme la LMA ou un risque élevé de MDS, et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie ont été exclus. Sur les 107 patients qui ont participé à l’étude, 105 patients ont été traités par voie orale une fois par jour à une dose initiale de 200 mg et le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les mesures palliatives et de soutien médicamenteux étaient autorisées. L’évaluation principale de l’efficacité s’est limitée aux patients atteints de mastocytose, qui selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du Réseau européen de compétences sur la mastocytose (mIWG-IRM-ECNM), ont été jugées évaluables, qui ont reçu au moins une dose d’AYVAKYT, chez lesquels au moins deux myélogrammes ont été effectués après le début de l’étude et qui ont participé à l’étude pendant au moins 24 semaines ou pour lesquels l’étude a été arrêtée.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité d’AYVAKYT dans le traitement de l’AdvSM était basé sur le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM, tels que déterminés par le comité central. Les mesures supplémentaires de l’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu’à la réponse, la SSP et la survie globale (SG). Au total, dans l’étude PATHFINDER, 47 patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur ont été traités à la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour et la durée médiane de leur traitement était de 11 mois, tandis que 48,6 % des patients ont reçu un traitement pendant plus d’un an. La durée médiane du suivi pour ces patients était de 14,6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 11,2 ; 17,8).
L’âge moyen de la population de l’étude était de 69 ans (plage de 31 à 86 ans), 70 % étaient des hommes, 92 % étaient caucasiens, 66 % avaient un indice ECOG de 0 à 1, 34 % un indice ECOG de 2 à 3, 36 % recevaient un traitement corticostéroïde continu pour l’AdvSM au début de l’étude, 65 % ont suivi un traitement antinéoplasique antérieur, 84 % des patients, qui avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique ont reçu de la midostaurine et 89 % étaient porteurs d’une mutation D816V. L’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM inclus dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (analyse principale, date limite du 20 avril 2021)
Tous les patients ASM SM-AHN MCL
éligibles
Taux de réponse N = 47 51,1 (36,1 ; N = 8 62,5 (24,5 ; N = 29 62,5 (35,7 ; N = 10 30 (6,7 ;
global1, % selon 65,9) 91,5) 73,6) 65,2)
les critères modifié
s de l’IWG-MRT-ECNM
(IC à 95 %2)
RC, % 2 0 3 0
RCh, % 9 9 7 0
RP, % 40 38 45 30
IC, % 9 0 10 10
Abréviations : AC = amélioration clinique ; IC2 = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération partielle de l’hémogramme périphérique ; RP = rémission partielle ; MS = maladie stable,
1 Le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients qui ont atteint une RC, RCh ou une RP ; RP (RC + RCh + RP)
Chez tous les patients évaluables pour la réponse, traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, la durée médiane de la réponse n’était pas évaluable (NE) (intervalle de confiance à 95 % : NE, NE) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1,9 mois.
Chez tous les patients évaluables pour la réponse ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 47), la médiane de survie sans progression (SSP) était NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE). La médiane de survie globale (SG) chez les patients évaluables traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 105) était également NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE).
Dans une étude supportive de phase I en ouvert, multicentrique, à un seul bras (EXPLORER), le TRG d’après les critères modifiés de l’IWG IRM-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d’AdvSM, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour.
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique indolente
L’efficacité et la sécurité de l’avapritinib ont été évaluées dans l’étude BLU-285-2203 (PIONEER), une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en trois parties menée sur des patients adultes atteints d’ISM accompagnée de symptômes modérés à sévères qui n’étaient pas contrôlés de façon adéquate par un traitement symptomatique optimal. Dans la partie 2 (phase pivot), les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg par voie orale une fois par jour avec le meilleur traitement symptomatique (141 patients), soit un placebo avec le meilleur traitement symptomatique (71 patients). La phase randomisée de l’étude durait 24 semaines. La partie 3 de l’étude BLU-285-2203 est en cours.
Le principal critère d’évaluation de la partie 2 était la variation moyenne du score total des symptômes (total symptom score, TSS) entre l’inclusion et la semaine 24, mesuré à l’aide du formulaire d’évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Basé sur le principe des résultats déclarés par les patients, l’ISM-SAF est un instrument formé d’un questionnaire à 12 items spécifiquement conçu pour évaluer les symptômes des patients atteints d’ISM. Les scores de sévérité de 11 symptômes d’ISM (douleur osseuse, douleur abdominale, nausées, boutons, démangeaisons, bouffées vasomotrices, fatigue, étourdissements, brouillard mental, céphalées, diarrhée ; 0 = absent ; 10 = pire imaginable) établis par les patients sont additionnés pour obtenir le TSS (intervalle : 0 à 110), qui est d’autant plus élevé que les symptômes sont intenses. Le 12e item du questionnaire porte sur le nombre d’épisodes diarrhéiques.
Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient présenter un score total des symptômes (TSS) d’au moins 28 points (définition des symptômes modérés à sévères) à la sélection. Les patients devaient avoir reçu au minimum deux traitements symptomatiques, y compris antihistaminiques H1, antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons, inhibiteurs des leucotriènes, chromoglycate de sodium, corticostéroïdes ou omalizumab, n’ayant pas permis d’obtenir un contrôle adéquat d’au moins un des symptômes présents à l’inclusion.
Les critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité supplémentaires déclarés par les patients étaient les proportions de patients traités par l’avapritinib obtenant une réduction ≥ 50 % et ≥ 30 % du TSS entre l’inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo. Des mesures objectives de la charge mastocytaire constituaient d’autres critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité ; elles comprenaient les proportions de patients montrant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique, de la fraction d’allèles D816V de KIT dans le sang périphérique et des mastocytes médullaires entre l’inclusion et la semaine 24.
Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 51 ans (intervalle : 18 à 79 ans), 73 % de femmes, 80 % de patients caucasiens et 94 % de patients ayant une mutation D816V de KIT. À l’inclusion, le TSS moyen était de 50,93 (intervalle : 12,1 à 104,4), le taux médian de tryptase sérique de 39,20 ng/mL (intervalle : 3,6 à 501,6 ng/mL), la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants D816V de KIT mesurée par ddPCR (digital-droplet polymerase chain reaction) de 0,32 % et l’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse de 7 %.
À l’inclusion, la majorité des patients (99,5 %) recevait de manière concomitante le meilleur traitement symptomatique (médiane de trois traitements). Les traitements les plus fréquents étaient les antihistaminiques H1 (98,1 %), les antihistaminiques H2 (66 %), les inhibiteurs des leucotriènes (34,9 %) et le chromoglycate de sodium (32,1 %).
Le traitement par l’avapritinib était associé à des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation principaux et secondaires clés de l’efficacité par rapport au placebo ; les données correspondantes sont récapitulées dans le tableau 5.
Tableau 5. Réduction du TSS de l’ISM-SAF et de la mesure de la charge mastocytaire chez les patients atteints d’une mastocytose systémique indolente dans l’étude PIONEER à la semaine 24
Paramètres d’efficacité AYVAKYT Placebo + BSC N = Valeur de p unilatér
(25 mg 1× 71 ale
j.) + BSC N = 141
TSS de l’ISM-SAF
Variation moyenne
du TSS
Variation par rapport à -15,58 (-18,61 ; -9,15 (-13,12 ; 0,003
l’inclusion (IC à 95 %) -12,55) -5,18)
Différence par rapport au placebo -6,43* (-10,90 ;
(IC à 95 %) -1,96)
% des patients atteignant une 25 (17,9 ; 32,8) 10 (4,1 ; 19,3) 0,005
réduction ≥ 50 % du TSS (IC à 95
%)
% des patients atteignant une 45 (37,0 ; 54,0) 30 (19,3 ; 41,6) 0,009
réduction ≥ 30 % du TSS (IC à 95
%)
Paramètres de la
charge mastocytaire
% des patients atteignant une N = 141 54 (45,3 ; N = 71 0 (0,0 ; 5,1) < 0,0001
réduction ≥ 50 % de la tryptase 62,3)
sérique (IC à 95 %)
% des patients atteignant une N = 118 68 (58,6 ; N = 63 6 (1,8 ; < 0,0001
réduction ≥ 50 % de la fraction 76,1) 15,5)
d’allèles D816V de KIT dans le
sang périphérique ou chez
lesquels l’allèle n’est plus
détectable (IC à 95 %)
% des patients atteignant une N = 106 53 (42,9 ; N = 57 23 (12,7 ; < 0,0001
réduction ≥ 50 % des mastocytes 62,6) 35,8)
médullaires ou sans agrégats (IC
à 95 %)
Abréviations : BSC = meilleur traitement symptomatique (best supportive care), IC = intervalle de confiance, ISM-SAF = formulaire d’évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form), TSS = score total des symptômes (total symptom score).
* La réduction du TSS résulte d’une diminution moyenne de l’ensemble des symptômes individuels pris en compte par l’ISM-SAF.
L’efficacité à long terme de l’avapritinib est évaluée dans une phase d’extension en ouvert de l’étude PIONEER portant sur des patients recevant 25 mg d’avapritinib (partie 3). Au total, 201 patients sont passés de la partie 2 à la partie 3 de l’étude PIONEER. Les patients traités par l’avapritinib durant la partie 2 ont continué à rapporter des améliorations du TSS jusqu’à environ 48 semaines (C7J1 de la partie 3) de traitement, la variation moyenne du TSS par rapport à l’inclusion étant de –18,05 points (IC à 95 % : –21,55 ; –14,56). Les patients traités par un placebo durant la partie 2 et recevant de l’avapritinib durant la partie 3 ont signalé d’importantes réductions supplémentaires de leur TSS au cours des 24 premières semaines de traitement (C7J1 de la partie 3), la variation moyenne totale du TSS par rapport à l’inclusion étant de –19,71 points (IC à 95 % : –24,32 ; –15,11), y compris une réduction additionnelle de 10,78 points par rapport à l’inclusion dans la partie 3, juste avant le passage au traitement par l’avapritinib.
Patients âgés
GIST non résécable ou métastatique
Sur les 204 patients atteints de GIST non résécable ou métastatique sous AYVAKYT dans NAVIGATOR, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 % avaient 75 ans ou plus.
Mastocytose systémique avancée
Sur les 131 patients atteints d’AdvSM sous AYVAKYT dans EXPLORER et PATHFINDER, 62 % avaient 65 ans ou plus, tandis que 21 % avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients adultes plus jeunes.
Mastocytose systémique indolente
Sur les 141 patients atteints d’ISM traités par AYVAKYT dans la partie 2 (phase pivot) de l’étude PIONEER, 9 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 1 patient (< 1 %) était âgé de 75 ans ou plus. Aucun patient de plus de 84 ans n’a été inclus. Dans l’ensemble, aucune différence significative n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en matière d’efficacité.
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