Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX24
Mécanisme d'action
Le teclistamab est un anticorps IgG4 bispécifique qui se lie à la fois au récepteur CD3 à la surface des lymphocytes T et à l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA). Le BCMA est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée B du myélome multiple malin ainsi que des lymphocytes B au stade tardif et des plasmocytes. La liaison aux lymphocytes T et au BCMA entraîne l'activation des lymphocytes T et la lyse subséquente des cellules BCMA+.
Pharmacodynamique
Au cours du premier mois de traitement par teclistamab, on a observé une activation et une redistribution des lymphocytes T, une diminution des lymphocytes B et une induction de cytokines sériques.
En l'espace d'un mois, une réduction du BCMA soluble a été observée chez la majorité des patients répondeurs.
Immunogénicité
Les patients traités par TECVAYLI par voie sous-cutanée ont été soumis à un test immunologique basé sur l'électrochimiluminescence pour détecter les anticorps dirigés contre le teclistamab. Des anticorps dirigés contre le teclistamab ont été observés chez un patient (0.4 %) sous TECVAYLI en monothérapie (N = 238), ainsi que chez deux patients (0.5 %) sous TECVAYLI en association avec le daratumumab (N = 379). Des anticorps neutralisants contre le teclistamab se sont développés chez respectivement un patient parmi ceux traités par TECVAYLI en monothérapie et ceux traités par TECVAYLI en association avec le daratumumab.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et l'électrophysiologie cardiaque
Aucune étude clinique sur l'intervalle QT n'a été réalisée. Aucun allongement de l'intervalle QTc cliniquement pertinent n'a été rapporté à la dose de traitement recommandée de TECVAYLI.
Efficacité clinique
En association avec le daratumumab (MajesTEC-3)
L'efficacité de TECVAYLI en association avec le daratumumab (TECVAYLI-Dara) a été examinée par comparaison au bras témoin sous daratumumab, pomalidomide et dexaméthasone (DPd) ou daratumumab, bortézomib et dexaméthasone (DVd), chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire dans une étude randomisée, en ouvert, multicentrique (MajesTEC-3). L'étude comprenait des patients ayant préalablement reçu une à trois lignes de traitement, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et le lénalidomide. Les patients qui avaient reçu seulement une ligne de traitement antérieure, devaient être réfractaires au lénalidomide.
Les patients avaient initialement reçu les doses de titration de 0.06 mg/kg et 0.3 mg/kg de TECVAYLI par voie sous-cutanée, puis un schéma posologique de 1.5 mg/kg une fois par semaine jusqu'à la semaine 8, ensuite 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24, et enfin 3 mg/kg toutes les 4 semaines par la suite. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le daratumumab a été administré par voie sous-cutanée de la Semaine 1 à la Semaine 8, à une dose de 1800 mg une fois par semaine, puis de 1800 mg une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24, et ensuite une fois toutes les 4 semaines. Le traitement a également été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi).
Au total, 587 patients ont été randomisés: 291 dans le bras TECVAYLI-Dara et 296 dans le bras témoin. La randomisation a été stratifiée selon les critères suivants: le traitement comparatif choisi par le médecin de l'étude (DPd ou DVd), le stade à la sélection selon l'International Staging System (ISS) (stade I vs II vs III), un traitement préalable avec un anticorps monoclonal anti-CD38 (oui vs non), ainsi que le nombre de lignes de traitement antérieures (1 vs 2 ou 3). Les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le bras TECVAYLI-Dara et le bras témoin. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 25 à 88 ans), 10 % des patients avaient ≥75 ans. 55 % des patients étaient des hommes, 65 % de couleur de peau blanche, 6 % de couleur de peau noire ou d'origine afro-américaine et 22 % d'origine asiatique. Selon l'ISS, 62.5 % des patients étaient au stade I, 29.5 % au stade II et 8.0 % au stade III. Une cytogénétique à haut risque (présence de del(17p), t(4;14) ou t(14;16)) était présente chez 35.9 % des patients. En outre, 14 % des patients présentaient des plasmocytomes des tissus mous.
Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 2 (intervalle: 1 à 3), 37.8 % des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure. Tous les patients avaient été préalablement traités par le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). De plus, 85.3 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement, et 31.9 % étaient doublement réfractaires (réfractaires à un IP et à un IMiD). 5.3 % des patients avaient préalablement reçu un anticorps monoclonal anti-CD38. Les données relatives à l'association de TECVAYLI et du daratumumab sont limitées aux patients qui ont déjà reçu un traitement par un anticorps monoclonal anti-CD38 ou qui y sont réfractaires.
Après un suivi médian de 34.5 mois de la population "en intention de traiter" (ITT), l'analyse primaire de la survie sans progression (PFS) a montré dans l'étude MajesTEC-3, un avantage cliniquement pertinent et statistiquement significatif en faveur du bras TECVAYLI-Dara, par comparaison au bras témoin (HR = 0.17, IC à 95 %: 0.12, 0.23, p < 0.0001). La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras TECVAYLI-Dara, elle s'élevait à 18.1 mois dans le bras témoin (IC à 95 %: 14.6, 22.8). Le taux de PFS estimé après 36 mois était de 83.4 % (IC à 95 %: 78.2, 87.4) dans le bras TECVAYLI-Dara et de 29.7 % (IC à 95 %: 23.6, 36.0) dans le bras témoin.
L'étude MajesTEC-3 a montré un avantage cliniquement pertinent et statistiquement significatif pour la survie globale (OS) en faveur du bras TECVAYLI-Dara, par comparaison au bras témoin (HR = 0.46, IC à 95 %: 0.32, 0.65, p < 0.0001). Aucun bras de traitement n'a atteint la survie globale médiane. Le taux d'OS estimé après 36 mois était de 83.3 % (IC à 95 %: 78.3, 87.2) dans le bras TECVAYLI-Dara et de 65.0 % (IC à 95 %: 58.8, 70.5) dans le bras témoin.
Les résultats d'efficacité ont été évalués par un comité d'examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) au moyen des critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 (voir tableau 9).
Tableau 9: Résultats sur l'efficacité de l'étude
MajesTEC-3
Bras TECVAYLI-Dara Bras témoin(N = 296)
(N = 291)
Survie sans progression (PFS)a
Nombre d'événements, n (%) 44 (15.1) 187 (63.2)
Médiane, mois (IC à 95 %) NA (NE; NE) 18.10 (14.6; 22.8)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b; pc 0.17 (0.12; 0.23);
< 0.0001
Taux de PFS à 24 mois, % (IC à 95 %) 85.2 (80.4; 88.9) 42.2 (36.3; 48.0)
Taux de PFS à 36 mois, % (IC à 95 %) 83.4 (78.2; 87.4) 29.7 (23.6; 36.0)
Réponse complète ou mieux (RCs + RC)a, n (%) 238 (81.8) 95 (32.1)
IC à 95 % (%) (76.9; 86.0) (26.8; 37.7)
Odds Ratio (IC à 95 %)d; pe 9.56 (6.47; 14.14);
< 0.0001
Taux de réponse globale (ORR: RCs + RC + TBRP + RP)a, n 259 (89.0) 223 (75.3)
(%)
IC à 95 % (%) (84.8; 92.4) (70.0; 80.1)
Odds Ratio (IC à 95 %)d; pe 2.65 (1.68; 4.18);
< 0.0001
Réponse complète stricte (RCs), n (%) 225 (77.3) 69 (23.3)
Réponse complète (RC), n (%) 13 (4.5) 26 (8.8)
Très bonne réponse partielle (TBRP), n (%) 14 (4.8) 74 (25.0)
Réponse partielle (RP), n (%) 7 (2.4) 54 (18.2)
Taux de négativité de MRMf,g, n/N (%) 153/262 (58.4) 46/269 (17.1)
IC à 95 % (%) (52.2; 64.4) (12.8; 22.1)
Odds Ratio (IC à 95 %)d; ph 6.78 (4.53; 10.15);
< 0.0001
Survie globale (OS)a
Nombre d'événements, n (%) 46 (15.8) 98 (33.1)
Médiane, mois (IC à 95 %) NA (NE; NE) NA (41.40; NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b; pc 0.46 (0.32; 0.65);
< 0.0001
Taux de survie à 24 mois, % (IC à 95 %) 86.5 (81.9; 90.0) 76.4 (71.1; 80.9)
Taux de survie à 36 mois, % (IC à 95 %) 83.3 (78.3; 87.2) 65.0 (58.8; 70.5)
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; NA =
non atteint; MRM = maladie résiduelle minimale; bras
témoin = DPd ou DVd Durée médiane de suivi = 34.5 mois
a Sur la base de l'analyse en intention de traiter b
Modèle stratifié à risques proportionnels de Cox. Pour
toutes les analyses stratifiées, la stratification est
basée sur la stadification ISS (I vs II ou III) et le
nombre de lignes de traitement antérieures (1 vs 2 ou
3), comme pour la randomisation. c Test Log-rank
stratifié d L'estimation de Mantel-Haenszel de
l'Odds-Ratio commun a été utilisée pour les tableaux
stratifiés. e Test de chi carré de
Cochran-Mantel-Haenszel f Sur la base de l'ensemble
d'analyse primaire du séquençage de nouvelle génération
(SNG) de la MRM, définie comme tous les patients
randomisés dans l'étude à l'exception des patients
recrutés en Chine. g Sur la base d'une valeur seuil de
10-5 en utilisant un dosage par séquençage de nouvelle
génération (clonoSEQ). h Test exact de Fischer
Chez les 15 patients qui ont reçu préalablement un anticorps monoclonal anti-CD38, l'ORR était de 93.3 % (IC à 95 %: 68.1, 99.8) et l'HR de la PFS de 0.19 (IC à 95 %: 0.05, 0.67).
Monothérapie (MajesTEC-1)
L'efficacité de la monothérapie par TECVAYLI a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire dans le cadre d'une étude à un bras, ouverte et multicentrique (MajesTEC-1). Elle incluait des patients qui avaient déjà reçu au moins trois lignes de traitement auparavant, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38. Les groupes de patients suivants ont été exclus de l'étude clinique MajesTEC-1: patients présentant une hypercalcémie (> 3.5 mmol/l), une insuffisance rénale (créatinine sérique > 1.5 mg/dl ou clairance de la créatinine < 40 ml/min), une anémie (hémoglobine < 80 g/l), un indice de performance ECOG > 1, une atteinte du SNC, d'autres maladies provoquées par des plasmocytes ou des protéines monoclonales, des infections (VIH, SIDA, VHB, VHC) / antécédents de maladies auto-immunes actives ou documentées (à l'exception du vitiligo, du diabète de type 1 et d'une thyroïdite auto-immune antérieure), des maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, un infarctus du myocarde ou CABC ≤6 mois avant le début de l'étude, des antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, des antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère), un accident vasculaire cérébral ou des convulsions au cours des six derniers mois et patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose de TECVAYLI.
Les patients ont reçu des doses initiales de titration de 0.06 mg/kg et 0.3 mg/kg de TECVAYLI administré par voie sous-cutanée, suivies de la dose de traitement de 1.5 mg/kg de TECVAYLI administré par voie sous-cutanée une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi). Chez les patients qui ont eu pendant au moins 6 mois, au moins une réponse complète (RC ou mieux), la fréquence de dosage a pu être réduite à 1.5 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi – Schéma posologique recommandé).
La population d'efficacité comprenait 163 patients, dont 125 patients sans traitement anti-BCMA préalable et 38 patients avec traitement anti-BCMA préalable. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 32 à 83 ans), 13 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus; 58 % étaient des hommes; 82 % étaient blancs, 14 % étaient noirs, 2 % étaient asiatiques. Selon l'International Staging System (ISS), 50 % étaient au stade I, 34 % au stade II et 16 % au stade III au début de l'étude. Une cytogénétique à haut risque (présence de del(17p), t(4;14) ou t(14;16)) était présente chez 26 % des patients. 19 % des patients présentaient des plasmocytomes extramédullaires.
Le délai médian entre le premier diagnostic de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 6.4 ans (intervalle: 0.9 à 24.1 ans). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 5 (intervalle: 2 à 14), 20 % des patients ayant reçu trois lignes de traitement antérieures, et 79 % étaient réfractaires à une trithérapie (IP, un agent IMiD et un anticorps monoclonal anti-CD38). 83 % des patients avaient reçu une transplantation de cellules souches préalable et 23 % un traitement anti-BCMA préalable (27/38 patients avaient reçu antérieurement un traitement par un conjugué anticorps-médicament (ADC) et 15/38 patients avaient été traités par des lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T)). La durée médiane d'exposition était de 4.6 mois (intervalle: 0.03 à 10.15 mois), la durée médiane de suivi était de 6.4 mois (intervalle: 0.03 à 10.71 mois).
Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse global (ORR; critère d'évaluation primaire), déterminé par l'évaluation du comité d'examen indépendant sur la base des critères IMWG 2016 (voir tableau 10, date de référence 7 septembre 2021).
Tableau 10: Résultats sur l'efficacité de l'étude MajesTEC-1
N = 163
Taux de réponse global (ORR: RCs + RC + TBRP + RP) n (%) 93 (57 %)
IC à 95 % (%) (49.1 %, 64.8 %)
Réponse complète ou mieuxa 33 (20 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP) 47 (29 %)
Réponse partielle (RP) 13 (8 %)
a Réponse complète ou mieux = réponse complète stricte (RCs) + réponse
complète (RC)
Dans une évaluation séparée du critère d'évaluation primaire pour les patients sans traitement anti-BCMA préalable (N = 125), l'ORR était de 61.6 % (77/125; IC à 95 %: 52.5 %, 70.2 %) et de 42.1 % (16/38; IC à 95 %: 26.3 %, 59.2 %) pour les patients avec traitement anti-BCMA préalable, avec un suivi médian de 6.5 et 6.1 mois respectivement.
Lors d'une mise à jour de la valeur seuil clinique (cut-off) le 16 mars 2022 après un suivi médian de 12.7 mois dans la population d'efficacité (N = 163), le délai médian jusqu'à la première réponse (TTR) était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la durée médiane de la réponse (DOR) était de 14.9 mois (IC à 95 %: 14.9 à NE (non estimable)) et la survie sans progression (PFS) médiane était de 8.8 mois (IC à 95 %: 5.8 à 11.5 mois). La survie globale (OS) médiane n'était pas encore mature à 16.0 mois (IC à 95 %: 12.2 à NE).
Lors d'une mise à jour de la valeur seuil clinique (cut-off) chez des patients sans traitement anti-BCMA préalable (N = 125) après un suivi médian de 12.9 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la DOR médiane de 14.9 mois (IC à 95 %: 14.9 à NE) et la PFS médiane de 9.8 mois (IC à 95 %: 6.8 à 16.0 mois). L'OS médiane estimée n'était pas encore mature à 16.0 mois (IC à 95 %: 12.1 à NE).
Lors d'une mise à jour de la valeur seuil clinique (cut-off) chez des patients ayant reçu un traitement anti-BCMA préalable (N = 38) après un suivi médian de 12.5 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 4.9 mois), la DOR médiane n'était pas estimable et la PFS médiane de 4.5 mois (IC à 95 %: 1.3 à NE). L'OS médiane estimée n'était pas encore mature à 14.4 mois (IC à 95 %: 8.3 à NE).
Lors de la valeur seuil clinique (cut-off) finale le 22 août 2023 après un suivi médian de 29.4 mois dans la population d'efficacité (N = 165), le délai médian jusqu'à la première réponse (TTR) était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la durée médiane de la réponse (DOR) était de 18.7 mois (IC à 95 %: 14.5 à 28.4) et la survie médiane sans progression (PFS) était de 9.2 mois (IC à 95 %: 6.9 à 13.8 mois). La survie globale (OS) médiane était de 17.7 mois (IC à 95 %: 13.1 à 26.3).
Lors de la valeur seuil clinique (cut-off) finale chez des patients sans traitement anti-BCMA préalable (N = 125) après un suivi médian de 29.5 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la DOR médiane de 21.6 mois (IC à 95 %: 14.9 à NE (non estimable)) et la PFS médiane de 10.8 mois (IC à 95 %: 7.6 à 16.2 mois). L'OS médiane estimée était de 19.8 mois (IC à 95 %: 12.7 à 29.9).
Lors de la valeur seuil clinique (cut-off) finale chez des patients ayant reçu un traitement anti-BCMA préalable (N = 40) après un suivi médian de 28.0 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 4.9 mois), la DOR médiane de 14.8 mois (IC à 95 %: 8.0 à 22.6) et la PFS médiane de 4.5 mois (IC à 95 %: 1.3 à 11.6). L'OS médiane estimée était de 15.5 mois (IC à 95 %: 8.3 à 27.9).
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