InteractionsL'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir "Mises en garde et précautions" ainsi que "Posologie/Mode d'emploi" ).
Ticagrélor
L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique pouvant provoquer un risque d'hémorragie accru.
Cytochrome P 450:
Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir "Pharmacocinétique chez des populations particulières" ).
P-glycoprotéine
Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Dabigatran Spirig HC est administré de façon concomitante au posaconazole.
L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
Amiodarone ou vérapamil
Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Spirig HC avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
Substrat de la P-glycoprotéine
Digoxine: Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de dabigatran étexilate et de digoxine, aucun changement de la digoxine, et aucune modification cliniquement significative dans l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments
Nom du médicament Effet Remarques pour le praticien
Amiodarone Chez des volontaires sains, une Aucune adaptation de la dose
augmentation de l'exposition au dabigatran n'est généralement nécessaire.
de 1,6 fois (+60%) a été observée lors de La prudence est de mise.
l'utilisation concomitante d'amiodarone. Envisager une mesure régulière
du TTPa en vue d'exclure une
anticoagulation excessive. Afin
d'éviter d'éventuelles
interactions, Dabigatran Spirig
HC doit être administré au moins
deux heures avant l'amiodarone.
Antiacides (préparat Au cours des analyses pharmacocinétiques Comme avec tous les médicaments
ions à base d'alumin de populations, une diminution de 35% de entraînant une augmentation du
ium, préparations à l'exposition au dabigatran a été constatée pH dans l'estomac, ces
base de calcium dans les 24 premières heures suivant médicaments peuvent entraîner
et/ou de magnésium l'opération. Puis (au-delà des 24 une baisse de l'efficacité
ou une association premières heures postopératoires), une clinique de Dabigatran Spirig
de ces médicaments) diminution de 11% a été observée. HC. Dabigatran Spirig HC doit
être pris au moins 2 heures
avant un antiacide.
Atorvastatine Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
dabigatran étexilate et par atorvastatine, n'est nécessaire.
aucun changement important de l'exposition
à l'atorvastatine et aux métabolites de
l'atorvastatine n'a été constaté. La
concentration de dabigatran avait baissé
d'environ 20%.
Quinidine Lors d'un traitement concomitant par la Un traitement concomitant par
quinidine, l'exposition au dabigatran a Dabigatran Spirig HC est
augmenté de 1,5 fois (+53%). contre-indiqué (voir
"Interactions" ).
Clarithromycine Chez des volontaires sains, une Aucune adaptation de la dose
augmentation d'environ 19% de l'exposition n'est nécessaire. La prudence
au dabigatran a été observée lors d'un est de mise.
traitement concomitant par clarithromycine.
Diclofénac Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
dabigatran étexilate et diclofénac, aucun n'est nécessaire. À utiliser
changement des propriétés pharmacocinétique avec prudence (voir "Mises en
s des deux médicaments n'a été constaté. garde et précautions" ).
Digoxine Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
dabigatran étexilate et digoxine, aucune n'est nécessaire.
interaction pharmacocinétique n'a été
constatée.
Dronédarone L'exposition au dabigatran a augmenté de Un traitement concomitant par
2,1 fois (+114%) après une dose unique de Dabigatran Spirig HC est
dronédarone et de 2,4 fois (+136%) après contre-indiqué.
plusieurs doses.
Kétoconazole L'exposition au dabigatran a augmenté de Un traitement concomitant par
2,5 fois (+ 150%) après l'administration Dabigatran Spirig HC est
de doses uniques et répétées de contre-indiqué (voir
kétoconazole. "Interactions" ).
Ticagrélor Lors de l'administration adjuvante de L'utilisation concomitante de
dabigatran étexilate (110 mg/deux fois par ticagrélor augmente l'exposition
jour) à du ticagrélor oral (90 mg/deux au dabigatran et peut entraîner
fois par jour), l'ASCt à l'état une interaction pharmacodynamique
d'équilibre du dabigatran a augmenté de qui peut provoquer un risque
26% et la Cmax à l'état d'équilibre du d'hémorragie accru.
dabigatran a augmenté de 29%. Lors de
l'administration adjuvante à une dose
initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASCt à
l'état d'équilibre du dabigatran a
augmenté de 49% et la Cmax à l'état
d'équilibre de 65%. Lorsque les 180 mg de
ticagrélor ont été administrés 2 heures
après le dabigatran, l'ASCt à l'état
d'équilibre du dabigatran a augmenté de
27% et la Cmax à l'état d'équilibre de
24%. Le pourcentage de l'augmentation
dépend par conséquent de la dose de
ticagrélor et du moment de
l'administration.
Pantoprazole Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
dabigatran étexilate et pantoprazole, une n'est nécessaire. Comme avec
diminution d'environ 30% de l'ASC du tous les médicaments entraînant
dabigatran a été observée. Au cours de une augmentation du pH dans
l'étude de phase III RE-LY, un traitement l'estomac, ces médicaments
concomitant par IPP n'a pas entraîné une peuvent entraîner une baisse de
diminution des concentrations résiduelles l'efficacité clinique de
et a seulement conduit à une baisse en Dabigatran Spirig HC. Au cours
moyenne minime de la concentration après des études cliniques, le
l'administration (-11%). pantoprazole et d'autres
inhibiteurs de la pompe à
protons ont été administrés
concomitamment avec du
dabigatran étexilate et aucun
effet sur la diathèse
hémorragique ou sur l'efficacité
n'a été observé.
Rifampicine À l'issue d'un traitement de 7 jours par Il convient généralement
rifampicine administrée à raison de 600 mg d'éviter un traitement
par jour, une diminution de l'ASC0–∞ et de concomitant par Dabigatran
la Cmax du dabigatran de respectivement Spirig HC et rifampicine. En cas
67% et 66% par rapport au traitement de de traitement concomitant,
référence a été observée. l'éventualité d'une diminution
importante de l'effet
anticoagulant de Dabigatran
Spirig HC doit être prise en
compte.
Vérapamil Au cours d'un traitement concomitant par Bien qu'aucune adaptation de la
dabigatran administré à raison de 150 mg dose ne soit nécessaire,
une fois par jour et par vérapamil à une Dabigatran Spirig HC doit être
posologie orale modérément élevée, la Cmax administré au moins deux heures
et l'ASC du dabigatran ont augmenté. avant le vérapamil afin d'éviter
toute interaction éventuelle. La
prudence est de mise.
Acide acétylsalicylique (AAS), clopidogrel
La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
Héparine BPM
Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran étexilate n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
AINS
Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
Anti-acides, inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de ranitidine et de dabigatran étexilate n'a eu aucun effet significatif sur l'étendue de la résorption du dabigatran.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au dabigatran par les inhibiteurs de la pompe à protons n'a été observée.
Interactions du dabigatran avec d'autres médicaments
Au cours des études cliniques sur les voies métaboliques du CYP3A4, du CYP2C9, de la P-gp et d'autres voies métaboliques, aucun changement significatif des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, de l'atorvastatine, de la clarithromycine, du diclofénac, du clopidogrel, de la digoxine, du pantoprazole ou de la ranitidine par le dabigatran n'a été observé.
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