Effets indésirablesRésumé du profil des effets indésirables
Le profil des effets indésirables de Trikafta est fondé sur les données de 510 patients inclus dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle d'une durée de traitement de 24 semaines et 4 semaines (études 445-102 et 445-103). Dans les deux études de phase III contrôlées, 257 patients âgés de 12 ans et plus au total ont reçu au moins une dose de Trikafta.
Dans l'étude 445-102, les pourcentages de patients ayant arrêté prématurément le traitement par le médicament expérimental en raison d'événements indésirables étaient de 1 % dans le groupe traité par Trikafta et de 0 % dans le groupe recevant le placebo.
Les effets indésirables graves survenus plus fréquemment chez les patients traités par Trikafta que chez ceux recevant le placebo étaient des événements de type rash, rapportés chez 3 patients (1,5 %) traités par Trikafta contre 1 patient (0,5 %) recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) chez les patients traités par Trikafta étaient: céphalées (17,3%), diarrhée (12,9%) et infection des voies respiratoires supérieures (11,9%).
Le profil des effets indésirables de Trikafta était généralement similaire dans tous les sousgroupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l'âge, du sexe, du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique lors de l'inclusion ou de la région géographique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 6: Effets indésirables observés
lors de l'administration d'elexacaftor/t
ezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacafto
r et ivacaftor seul chez les
adolescents > 12 ans et les adultes
Classe de systèmes d'organes selon Effets indésirables Fréquence
MedDRA
Infections et infestations Infection des voies respiratoires Très fréquents
supérieures*, rhinopharyngite
Rhinite*, grippe* Fréquents
Troubles du métabolisme et de la Hypoglycémie* Fréquents
nutrition
Affections psychiatriques Dépression Inconnue
Affections du système nerveux Céphalées*, vertiges* Très fréquents
Affections de l'oreille et du labyrinthe Douleurs d'oreille, troubles de Fréquents
l'oreille, acouphènes, hyperémie du
tympan, troubles de l'équilibre
(troubles vestibulaires)
Oreilles bouchées Occasionnels
Affections respiratoires, thoraciques Douleurs oropharyngées, nez bouché* Très fréquents
et médiastinales
Rhinorrhée*, sinus obstrués, rougeur du Fréquents
pharynx, respiration anormale*
Sibilance* Occasionnels
Affections gastro-intestinales Diarrhée*, douleurs abdominales* Très fréquents
Nausées, douleurs abdominales Fréquents
supérieures*, flatulences*
Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminases Très fréquents
Augmentation du taux d'alanine Fréquents
aminotransférase*, augmentation du taux
d'aspartate aminotransférase*
Affections de la peau et du tissu Rash* Très fréquents
sous-cutané
Acné*, prurit* Fréquents
Affections des organes de reproduction Masse dans le sein Fréquents
et du sein
Inflammation du sein, gynécomastie, Occasionnels
affection du mamelon douleur au niveau
du mamelon
Investigations Contamination bactérienne de Très fréquents
l'expectoration
Augmentation de la créatine Fréquents
phosphokinase dans le sang*
Hypertension* Occasionnels
* Effets indésirables observés lors des
études cliniques portant sur
elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en
association avec l'ivacaftor
Les données de sécurité issues des études cidessous concordaient avec les données de sécurité observées dans l'étude 445-102.
-Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 4 semaines menée chez 107 patients (étude 445-103).
-Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103.
-Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 8 semaines menée chez 258 patients (étude 445-104).
-Étude en ouvert de 24 semaines (étude 445-111) menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans.
-Une étude en ouvert de 24 semaines a été menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-106 partie B). Pour plus de détails sur les événements indésirables concernant le foie et la peau, voir ci-dessous.
-Une étude de sécurité et d'efficacité en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines (étude 445-107) a été menée chez des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 445-106, avec une analyse intermédiaire de la partie A portant sur 64 patients effectuée à la semaine 96 (60 patients ont terminé cette partie, 93,8 %). Par la suite, 48 patients (75,0 %) ont été transférés dans la partie B jusqu'à la semaine 192. 39 patients (60,9 %) ont terminé la partie B. Le profil de sécurité était comparable à celui observé dans l'étude 445-106, mais des cataractes/opacités du cristallin ont été observées plus fréquemment à long terme (chez 6 patients, 9,4 %).
-Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 24 semaines (étude 445-124) menée chez 307 patients âgés de 6 ans et plus.
Description de certains effets indésirables
Élévations des transaminases et atteinte hépatique
Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 × LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases.
Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir "Mises en garde et précautions" ).
Pendant l'étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5, et >3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,7 %, et 8,0 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases (voir "Mises en garde et précautions" ).
Dans l'étude 445-124 menée chez les patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était respectivement de 2,0 %, 2,0 % et 6,3 % chez les patients traités par Trikafta et de 0 % chez les patients ayant reçu le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN. Un patient a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases considérée comme un événement indésirable (voir "Mises en gardes et précautions" ).
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation de Trikafta après l'autorisation.
-Insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez des patients avec ou sans maladie hépatique avancée préexistante (p.ex. cirrhose du foie, hypertension portale) (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" )
-Atteinte hépatique caractérisée par des augmentations simultanées des taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez les patients atteints de mucoviscidose avec ou sans maladie hépatique préexistante (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Événements de rash
Dans l'étude 445-102, l'incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 6,5 % chez les patients recevant le placebo. Les rashs étaient généralement d'intensité légère à modérée. L'incidence en fonction du sexe était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité par Trikafta et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les patientes recevant le placebo.
Dans l'étude 445-106 partie B portant sur 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans traités par Trikafta, l'incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) était de 24,2 % (n=16). Les événements indésirables spécifiques comprenaient l'éruption cutanée n=8 (12,1 %), l'éruption érythémateuse n=3 (4,5 %), l'éruption maculo-papuleuse n=2 (3,0 %), l'éruption papuleuse n=2 (3,0 %), l'exfoliation cutanée n=1 (1,5 %), l'urticaire n=1 (1,5 %). Un patient (1,5 %) a présenté une éruption cutanée qui a conduit à l'arrêt du Trikafta. Les autres patients ont présenté des éruptions cutanées qui ont régressé lors de la poursuite du traitement par Trikafta.
Dans l'étude 445-124, des éruptions cutanées sont survenues chez 55 (26,8 %) des patients du groupe recevant Trikafta et chez 3 (2,9 %) des patients du groupe recevant le placebo. La plupart des éruptions cutanées étaient d'intensité légère à modérée. Un patient (0,5 %) du groupe recevant Trikafta a présenté une éruption cutanée grave conduisant à l'arrêt du traitement. Aucun patient du groupe recevant le placebo n'a présenté d'éruption cutanée conduisant à l'arrêt du traitement.
Un rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d'un rash ne peut être exclu. L'interruption du traitement par Trikafta et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d'évaluer si la reprise du traitement par Trikafta sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée.
Augmentation de la créatine kinase sanguine
Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 10,4 % chez les patients traités par Trikafta et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une augmentation de la créatine kinase.
Augmentation de la pression artérielle
Dans l'étude 445-102, l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était de respectivement 3,5 mmHg et 1,9 mmHg chez les patients traités par Trikafta (valeurs initiales: PAS 113 mmHg et PAD 69 mmHg) et de respectivement 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients recevant le placebo (valeurs initiales: PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg).
Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg à deux reprises au moins étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 % chez les patients traités par Trikafta contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients recevant le placebo.
Étude d'extension sur 192 semaines VX17-445-105
Dans l'étude VX17-445-105 ouverte, non contrôlée et à long terme, 400 patients (78,9 %) porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale et 107 patients (21,1 %) porteurs d'une mutation F508del homozygote ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à 192 semaines. À la semaine 192, un patient n'avait jamais reçu le traitement, 356 patients (70,4 %) avaient terminé le traitement et 150 patients (29,6 %) avaient interrompu le traitement prématurément pour différentes raisons. Parmi eux, 13 patients (2,6 %) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, y compris 8 patients (1,6 %) en raison d'événements liés au foie et un (0,2 %) patient en raison d'une encéphalopathie hépatique.
Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 63 (12,5 %), 36 (7,1 %) et 11 patients (2,2 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 × LSN ont été constatées chez 69 (13,6 %), 38 (7,5 %) et 47 patients (9,3 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 72 patients (14,2 %). Trois patients (0,6 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
Des éruptions cutanées sont survenues chez 89 patients (17,6 %). Un patient (0,2 %) a interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée.
La pression artérielle systolique moyenne a augmenté entre 2,7 et 5,6 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté entre 1,5 et 3,6 mmHg. Des événements indésirables liés à l'augmentation de la pression artérielle ont été observés chez 20 patients (4,0 %).
Cinq patients (1,0 %) ont présenté des événements indésirables liés à une cataracte qui n'ont pas entraîné de modification de la posologie.
Étude d'extension sur 192 semaines VX19-445-107
Une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines en cours (étude VX19-445-107) est menée chez des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 445-106, avec une analyse intermédiaire portant sur 64 patients effectuée à la semaine 96. Au total, 28 patients (43,8 %) étaient homozygotes pour la mutation F508del et 36 patients (56,3 %) étaient porteurs du génotype F508del/MF. Dans la partie A, 61 des 64 patients (95,3 %) ont reçu au moins une dose du médicament expérimental et ont terminé le traitement.
Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 4 (6,3 %) patients, 1 (1,6 %) patient et aucun patient. Aucun patient n'a présenté d'augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN.
Chez la majorité des patients, le taux de CK est resté dans les valeurs normales. Quatre patients (6,3 %) avaient un taux de CK > 2,5 × LSN; aucun patient n'a eu un taux de CK > 5 × LSN. Aucun patient n'a présenté de rhabdomyolyse.
Des éruptions cutanées sont survenues chez 3 patients (4,7%). Aucun événement d'éruption cutanée n'a entraîné l'interruption ou l'arrêt du traitement par le médicament expérimental.
Il n'a pas été observé d'augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle.
Six patients (9,4 %) ont présenté des événements indésirables liés à une cataracte qui n'ont pas entraîné de modification de la posologie. Ces cataractes ou opacités du cristallin n'avaient pas de répercussion sur la vision et n'étaient plus observées à la fin de l'étude chez trois de ces patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après autorisation est importante. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
|
