Effets indésirables

La sécurité d'Entresto chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités deux fois par jour par Entresto 200 mg (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
L'arrêt du traitement en raison d'un effet indésirable pendant la phase en double aveugle de l'étude PARADIGM-HF est survenu chez 450 patients sous Entresto (10,71%) et chez 516 patients sous énalapril (12,20%). Les événements les plus fréquemment associés à une adaptation de la posologie ou un arrêt du traitement étaient l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'insuffisance rénale.
L'incidence globale des effets indésirables du médicament (EIM) d'Entresto chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été comparable à celle observée avec l'énalapril. Le profil des EIM correspond aux propriétés pharmacologiques d'Entresto et aux maladies sous-jacentes des patients.
La fréquence globale des effets indésirables a été indépendante du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
Les effets indésirables des médicaments sont mentionnés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperkaliémie.
Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie.
Occasionnel: hyponatrémie.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensation vertigineuse, céphalée.
Occasionnel: sensation vertigineuse posturale.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension.
Fréquent: syncope, hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhée, nausées.
Très rare: angio-œdème intestinal.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: angio-œdèmes, prurit, rash cutané.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: altération de la fonction rénale.
Fréquent: défaillance rénale (insuffisance rénale, défaillance rénale aiguë).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
Affections psychiatriques
Rare: hallucinations et trouble du sommeil.
Très rare: paranoïa.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, asthénie.
Tableau 2 Effets indésirables du médicament dans l'étude PARADIGM-HF, population soumise à l'évaluation de la sécurité

    Effets indésirables du          Entresto 200 mg deux    Énalapril 10 mg deux    Catégorie de fréquen
médicament                      fois par jour (%)*      fois par jour (%)*      ce
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Anémie                          4,00                    4,75                    Fréquent
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Hyperkaliémie**                 11,61                   14,00                   Très fréquent
Hypokaliémie                    3,31                    2,53                    Fréquent
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse          6,33                    4,87                    Fréquent
Sensation vertigineuse          0,57                    0,28                    Occasionnel
posturale                                                                       
Céphalée                        2,45                    2,51                    Fréquent
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Vertige                         1,45                    1,40                    Fréquent
Affections vasculaires
Hypotension                     17,61                   11,97                   Très fréquent
Syncope                         2,24                    2,70                    Fréquent
Hypotension orthostatique       1,52                    0,80                    Fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Toux                            8,78                    12,60                   Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée                        4,62                    4,47                    Fréquent
Nausées                         2,09                    2,36                    Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Angio-œdèmes                    0,45                    0,24                    Occasionnel
Affections du rein et des
voies urinaires
Altération de la fonction       10,14                   11,52                   Très fréquent
rénale                                                                          
Défaillance rénale (insuffisan  4,76                    5,30                    Fréquent
ce rénale, défaillance rénale                                                   
aiguë)                                                                          
Troubles généraux et
anomalies au site d'administra
tion
Fatigue                         2,97                    3,05                    Fréquent
Asthénie                        2,09                    1,84                    Fréquent
 

 
* Population soumise à l'évaluation de la sécurité
** Les événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto contre 14,3% des patients traités par énalapril (voir "Mises en garde et précautions" ).
Fonction cognitive
La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes impliquées dans la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de ces observations est inconnue (voir "Propriétés/Effets" ). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe recevant Entresto et 0,4% dans le groupe recevant l'énalapril). Des patients présentant un trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou une démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
L'effet potentiel d'Entresto sur la fonction cognitive et le dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau a été évalué dans des études chez des patients insuffisants cardiaques. Ces études n'ont montré aucune augmentation du risque de troubles cognitifs avec Entresto. Les données post-commercialisation concordaient avec celles des essais cliniques.
Population pédiatrique
Dans l'étude PANORAMA-HF, la sécurité du sacubitril/valsartan a été comparée à celle de l'énalapril dans une étude randomisée, contrôlée par comparateur actif, de 52 semaines, comportant 375 patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque, âgés de 1 mois à < 18 ans. Les 215 patients ayant été intégrés dans l'étude d'extension à long terme, en ouvert (PANORAMA-HF OLE), ont été traités pendant une durée médiane de 2,5 ans et au total, pendant un maximum de 4,5 ans. Le profil de sécurité observé dans les deux études a été similaire à celui observé pour les patients adultes. Les données de sécurité des patients âgés de 1 mois à < 1 an étaient limitées.
On dispose de données de sécurité limitées pour les patients pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.