Données précliniques

Mutagénicité
Aucun test standard d’évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du denosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL.
Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de gestation, des expositions systémiques (ASC) au denosumab jusqu’à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont pas révélé de signes de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés.
Dans une autre étude sur des singes cynomolgus femelles gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu’à la mise bas à des doses entraînant une exposition systémique (ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l’hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet indésirable n’a été noté sur l’éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n’a été observé avant la mise bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise bas. Le développement des glandes mammaires des mères s’est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères a été excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand RANK humain (hu-RANKL) (souris knock-in) et chez qui une fracture corticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire par rapport aux souris témoins. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.
Chez des rats nouveau-nés, l’inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d’une structure moléculaire d’ostéoprotégérine liée à un fragment Fc (OPG-Fc) a entraîné une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.