Pharmakokinetik

Absorption
Morphin wird nach oraler Gabe rasch vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig auch aus dem Magen resorbiert.
Die geringe Bioverfügbarkeit von 20-40% ist auf einen ausgeprägten First-pass-Effekt zurückzuführen. Das Ausmass der Resorption (AUC-Werte) von Morphin nach oraler Gabe von Kapanol ist vergleichbar mit einer Morphinlösung oder mit Retardtabletten, jedoch ist die Resorptionsgeschwindigkeit aus Kapanol bedeutend langsamer.
Nach einer Einzeldosis einer 50 mg Retardkapsel Kapanol beträgt die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) 8,1 ng/ml nach 8,5 h (tmax). Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die nach einer fetthaltigen Mahlzeit geringfügig verlangsamte Resorptionsrate (tmax ca. 10 h) ist klinisch nicht relevant, so dass die Einnahme von Kapanol unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
Bei Gabe von Kapanol nach einem festen Dosierungsschema wird der Steady-State innert 2 Tagen erreicht.
Verglichen mit äquivalenten Gesamttagesdosen einer 4-stündlich verabreichten Morphinlösung oder einer 2x täglich verabreichten Retardtablette resultiert die 2x tägliche Anwendung von Kapanol im Steady-State in durchschnittlich niedrigeren maximalen Plasmaspiegeln (Cmax) und höheren minimalen Plasmaspiegeln (Cmin).
Morphin wird zu ca. 30-35% an Plasmaproteine, bevorzugt an Albumin gebunden.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Morphin nach intravenösen Einzeldosen von 4 - 10 mg liegt zwischen 1,0-4,7 l/kg. Morphin überwindet die Bluthirnschranke. Hohe Gewebekonzentrationen findet man in der Leber, Niere, Lunge, Milz, im Gastrointestinaltrakt und im Muskel. Morphin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
Metabolismus
Morphin wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Darmepithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuronidierung der phenolischen Hydroxylgruppe mittels hepatischer UDP-Glucuronyltransferase und N-Demethylierung.
Hauptmetabolite sind in erster Linie das Morphin-3-glucuronid und in geringerer Menge Morphin-6-glucuronid. Ausserdem entstehen u.a. Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselprodukte wie Normorphin, Morphin-N-Oxid und ein in 2-Stellung hydroxyliertes Morphin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheblich länger als die des freien Morphins. Das Morphin-6-glucuronid ist biologisch wirksam. Es ist möglich, dass eine verlängerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist.
Elimination
Im Harn werden nach oraler ebenso wie nach parenteraler Applikation um 80% des verabreichten Morphins wiedergefunden (10% unverändertes Morphin, 4% Normorphin und 65% Glucuronide, davon M-3-G:M-6-G = 10:1). Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen. Sie liegt nach parenteraler Gabe durchschnittlich zwischen 1,7 h und 4,5 h, gelegentlich wurden auch Werte um 9 h gemessen. Etwa 10% der Morphinglucuronide werden über die Galle mit den Faeces ausgeschieden.
Ein geringer Teil dieser Glucuronide werden im Dünndarm hydrolysiert und wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es ist bekannt, dass bei älteren Patienten der Morphin-Metabolismus verlangsamt sein kann, so dass höhere Maximalkonzentrationen und längere Halbwertszeiten resultieren.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ergeben sich eine erhöhte Plasma-AUC, verminderte Clearance und längere Halbwertszeiten für Morphin-6-Glucuronid, einen biologisch wirksamen Metaboliten des Morphins.
Patienten mit Leberzirrhose weisen eine verminderte Glucuronidierung und Clearance sowie eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit von Morphin auf. Ebenso ist im Plasma das Verhältnis von M3G und M6G zu Morphin erniedrigt, was auf eine verminderte metabolische Aktivität hinweist.