ZusammensetzungWirkstoffe
Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (als Fumarat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (61 mg), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20.
Eine Filmtablette Genvoya enthält 7,2 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und Tenofoviralafenamidfumarat (entsprechend 10 mg Tenofoviralafenamid).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenGenvoya ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Genvoya assoziiert sind
(siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungDie Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥35 kg
Die empfohlene Dosis von Genvoya beträgt eine Tablette einmal täglich zum Essen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Wenn Genvoya bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen oder Jugendlichen (mindestens 12 Jahre alt und mit mindestens 35 kg Körpergewicht) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). An Tagen der Hämodialyse sollte Genvoya nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung oder bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz erlauben.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 Patienten ab 65 Jahren Genvoya. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis < 65 Jahren festgestellt.
Kinder
Genvoya wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Exposition von Cobicistat und Elvitegravir (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Genvoya eingeleitet werden und Frauen, die während einer Therapie mit Genvoya schwanger werden, sollten auf ein alternatives Regime umgestellt werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Genvoya so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Genvoya erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen.
Art der Anwendung
Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (Pgp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von Pgp und/oder CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Genvoya kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe "Interaktionen" ):
-Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
-Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
-Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin
-Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Topiramat
-Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
-Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
-Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
-Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
-HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
-Neuroleptika: Pimozid
-Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
-PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
-Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
-Systemische Glukokortikoide: Dexamethason
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHIV-Übertragung
Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
Tenofoviralafenamid ist wirksam gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV). Die Exposition von 10 mg Tenofoviralafenamid, der in Genvoya enthaltenen Dosierung, ist zu der Exposition von 25 mg Tenofoviralafenamid in ungeboosteten Regimen vergleichbar. Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Lebererkrankung
Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Nephrotoxizität
Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 ml/min und < 30 ml/min bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
In einer klinischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten CrCl bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Die Erhöhung zeigt sich üblicherweise innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn und ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Patienten mit bestätigtem Anstieg des Serumkreatinins von mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zum Ausgangswert sind engmaschig auf die renale Sicherheit hin zu überwachen.
Knochen-Effekte
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Genvoya behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
In klinischen Studien kam es bei Patienten, die Genvoya erhielten, zu einem grösseren Anstieg der Serumlipide (Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride und Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin) verglichen mit den Patienten, die Stribild erhielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
Gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Kortikosteroiden (alle Applikationswege eingeschlossen), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Genvoya und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.
Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Genvoya) mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe "Interaktionen" und Tabelle 1).
Gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
Genvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angegeben.
Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten (siehe "Interaktionen" ).
Empfängnisverhütung
Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das mindestens 30 µg Ethinylestradiol und Drospirenon oder Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Interaktionen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Genvoya und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Drospirenon oder Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.
Hilfsstoffe
Genvoya enthält 61 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Genvoya enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenGenvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschliesslich PIs und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)) gegeben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Da Genvoya Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Genvoya auftreten.
Elvitegravir wird primär durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Elvitegravir-Exposition beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elvitegravir, einer verminderten therapeutischen Wirkung von Genvoya und einer Resistenzentwicklung führen (siehe "Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert" und "Kontraindikationen" ).
Elvitegravir ist ein moderater Induktor von CYP2C9 und kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von CYP2C9-Substraten führen.
Cobicistat ist ein starker Inhibitor von CYP3A und ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und der unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen (siehe "Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert" und "Kontraindikationen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Tabelle 1).
Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat senken, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt.
Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen. Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist.
Tenofoviralafenamid wird durch Pgp und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen grossen Einfluss auf die Pgp- und BCRP-Aktivität haben, können zu Veränderungen der Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat in Genvoya wird bereits eine Hemmung von Pgp durch Cobicistat erreicht, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führt, wodurch Expositionen erreicht werden, die vergleichbar sind mit denen von 25 mg Tenofoviralafenamid als Monotherapie. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Tenofoviralafenamid-Expositionen nach Anwendung von Genvoya weiter ansteigen, wenn die Anwendung in Kombination mit einem anderen starken Pgp- und/oder BCRP-Hemmer erfolgt.
Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Basierend auf Daten einer In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidase-Hemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition von Tenofovir in vivo erhöht.
Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln gering ist. In vivo ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und einigen Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, oder Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch Pgp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe "Kontraindikationen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und einigen CYP3A- oder Pgp-induzierenden Arzneimitteln kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofoviralafenamid führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwicklung zur Folge haben kann (siehe "Kontraindikationen" ).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
(siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Als Fixkombination darf Genvoya nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovir enthalten.
Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben, darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Didanosin wird nicht empfohlen.
Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
Die Anwendung von Genvoya ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb "↑" oder unterhalb "↓" der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei "t.i.d." dreimal täglich bedeutet, "b.i.d." zweimal täglich, "q.d." einmal täglich und "q.o.d." alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Genvoya auftreten können.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Genvoya und anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit
therapeutischem Arzneimittelkonzentration. Genvoya
Gebiet Mittleres Verhältnis der
pharmakokinetischen
Parameter (90%-KI)1; Keine
Auswirkung = 1,00a
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketoconazol (200 mg Elvitegravir: ↑ AUC: 1,48 Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sollte die
b.i.d.)/ Elvitegravi (1,36; 1,62) ↑ Cmin: 1,67 maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro
r5 (150 mg q.d.)2 (1,48; 1,88) ↔ Cmax: 1,17 Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der
(1,04; 1,33) Bei gleichzeitig gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten
er Anwendung mit Genvoya und es wird eine klinische Überwachung
können die Konzentrationen empfohlen.
von Ketoconazol und/oder
Cobicistat ansteigen.
Itraconazol3 Voricon Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya
azol3 Posaconazol3 Wirkstoffen von Genvoya sollte eine klinische Überwachung erfolgen.
Fluconazol3 wurden nicht untersucht. Bei Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya
gleichzeitiger Anwendung mit sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200
Cobicistat können die mg nicht überschreiten. Es wird empfohlen, das
Konzentrationen von Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die
Itraconazol, Fluconazol und Anwendung von Voriconazol zusammen mit Genvoya
Posaconazol ansteigen. Die zu begründen.
Konzentrationen von
Voriconazol können sich bei
gleichzeitiger Anwendung von
Genvoya erhöhen oder
verringern.
Antibiotika gegen
Mykobakterien
Rifabutin (150 mg Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
q.o.d.)/ Elvitegravi mit Rifabutin, einem starken Rifabutin ist kontraindiziert.
r5 (150 mg q.d.)/ CYP3A- und P-gp-Induktor,
Cobicistat (150 mg kann die Plasmakonzentratione
q.d.) n von Cobicistat, Elvitegravi
r und Tenofoviralafenamid
signifikant verringern, was
zu einem Verlust der
therapeutischen Wirkung und
zu einer Resistenzentwicklung
führen kann. Rifabutin: ↔
AUC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔
Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔
Cmax: 1,09 (0,98; 1,20)
25-O-Desacetyl-Rifabutin: ↑
AUC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑
Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑
Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)
Elvitegravir: ↔ AUC: 0,79
(0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33
(0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91
(0,84; 0,99)
Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
mit Rifampicin, einem Rifampicin ist kontraindiziert.
starken CYP3A- und
P-gp-Induktor, kann die
Plasmakonzentrationen von
Cobicistat, Elvitegravir und
Tenofoviralafenamid
signifikant verringern, was
zu einem Verlust der
therapeutischen Wirkung und
zu einer Resistenzentwicklung
führen kann.
Arzneimittel gegen
Hepatitis C
Ledipasvir (90 mg Ledipasvir: ↑ AUC: 1,79 Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine
q.d.)/ Sofosbuvir (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 Dosisanpassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und
(400 mg q.d.)/ (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 Genvoya erforderlich.
Elvitegravir (150 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑
mg q.d.)/ Cobicistat AUC: 1,47 (1,35; 1,59) Cmin:
(150 mg q.d.)/ Nicht bewertet ↑ Cmax: 1,28
Emtricitabin (200 (1,12; 1,47) Metabolit von
mg q.d.)/ Tenofovira Sofosbuvir, GS-331007: ↑
lafenamid (10 mg AUC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑
q.d.)6 Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔
Cmax: 1,29 (1,24; 1,35)
Elvitegravir: ↔ AUC: 1,11
(1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46
(1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98
(0,90; 1,07) Cobicistat: ↑
AUC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑
Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔
Cmax: 1,23 (1,15; 1,32)
Emtricitabin: ↔ AUC: 0,97
(0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95
(0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03
(0,96; 1,11) Tenofoviralafena
mid: ↔ AUC: 0,86 (0,78;
0,94) Cmin: Nicht bewertet ↔
Cmax: 0,90 (0,73; 1,11)
Sofosbuvir (400 mg Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,37 Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine
q.d.)/ Velpatasvir (1,24; 1,52) Cmin: Nicht Dosisanpassung von Sofosbuvir/Velpatasvir und
(100 mg q.d.)/ bewertet ↔ Cmax: 1,23 (1,07; Genvoya erforderlich.
Elvitegravir (150 1,42) Metabolit von
mg q.d.)/ Cobicistat Sofosbuvir, GS-331007: ↑AUC:
(150 mg q.d.)/ 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin:
Emtricitabin (200 1,58 (1,52; 1,65) ↔Cmax:
mg q.d.)/ Tenofovira 1,29 (1,25; 1,33) Velpatasvir
lafenamid (10 mg : ↑ AUC: 1,50 (1,35; 1,66) ↑
q.d.)6 Cmin: 1,60 (1,44; 1,78) ↑
Cmax: 1,30 (1,17; 1,45)
Elvitegravir: ↔ AUC: 0,94
(0,88; 1,00) ↔ Cmin: 1,08
(0,97; 1,20) ↔ Cmax: 0,87
(0,80; 0,94) Cobicistat:
↔AUC: 1,30 (1,23; 1,38) ↑
Cmin: 2,03 (1,67; 2,48)
↔Cmax: 1,16 (1,09; 1,23)
Emtricitabin: ↔ AUC: 1,01
(0,98; 1,04) ↔ Cmin: 1,02
(0,97; 1,07) ↔ Cmax: 1,02
(0,97; 1,06) Tenofoviralafena
mid: ↔ AUC: 0,87 (0,81;
0,94) Cmin: Nicht bewertet ↓
Cmax: 0,80 (0,68; 0,94)
Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,22 Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine
ir/ Voxilaprevir (1,12; 1,32) Cmin: Nicht Dosisanpassung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxil
(400 mg/100 mg/100 bewertet ↑ Cmax: 1,27 (1,09; aprevir und Genvoya erforderlich.
mg+100 mg q.d.)8/ 1,48) Metabolit von
Elvitegravir (150 Sofosbuvir, GS-331007: ↑
mg q.d.)/ Cobicistat AUC: 1,43 (1,39; 1,47) Cmin:
(150 mg q.d.)/ Nicht bewertet ↔ Cmax: 1,28
Emtricitabin (200 (1,25; 1,32) Velpatasvir:
mg q.d.)/ Tenofovira ↔AUC: 1,16 (1,06; 1,27) ↑
lafenamid (10 mg Cmin: 1,46 (1,30; 1,64) ↔
q.d.)6 Cmax: 0,96 (0,89; 1,04)
Voxilaprevir: ↑ AUC: 2,71
(2,30; 3,19) ↑ Cmin: 4,50
(3,68; 5,50) ↑ Cmax: 1,92
(1,63; 2,26) Elvitegravir: ↔
AUC: 0,94 (0,88; 1,00) ↑
Cmin: 1,32 (1,17; 1,49) ↔
Cmax: 0,79 (0,75; 0,85)
Cobicistat: ↑ AUC: 1,50
(1,44; 1,58) ↑ Cmin: 3,50
(3,01; 4,07) ↔ Cmax: 1,23
(1,18; 1,28) Emtricitabin: ↔
AUC: 0,96 (0,94; 0,99) ↔
Cmin: 1,14 (1,09; 1,20) ↔
Cmax: 0,87 (0,84; 0,91)
Tenofoviralafenamid: ↔ AUC:
0,93 (0,85; 1,01) Cmin:
Nicht bewertet ↓ Cmax: 0,79
(0,68; 0,92)
Simeprevir Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Simeprevir wird nicht empfohlen.
wurden nicht untersucht. Die
gleichzeitige Anwendung von
Simeprevir und Cobicistat
kann aufgrund der starken
Hemmung der CYP3A-Enzymaktivi
tät durch Cobicistat zu
signifikant erhöhten
Plasmakonzentrationen von
Simeprevir führen.
Dasabuvir Ombitasvir Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Paritaprevir Wirkstoffen von Genvoya Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir oder
Ritonavir wurden nicht untersucht. Ritonavir wird nicht empfohlen.
Daclatasvir Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Daclatasvir wird nicht empfohlen.
wurden nicht untersucht.
Cobicistat kann die
Plasmakonzentrationen von
Daclatasvir erhöhen.
Makrolidantibiotika
Clarithromycin Interaktionen mit den Bei Patienten mit einer CrCl von 60 ml/min
Wirkstoffen von Genvoya oder höher: Es ist keine Dosisanpassung von
wurden nicht untersucht. Die Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit
gleichzeitige Anwendung mit einer CrCl zwischen 30 ml/min und 60 ml/min:
Genvoya kann die Konzentratio Die Clarithromycindosis sollte um 50%
nen von Clarithromycin verringert werden.
und/oder Cobicistat
beeinflussen. ↑ Clarithromyci
n ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir
Telithromycin5 Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird
Erythromycin Wirkstoffen von Genvoya eine klinische Überwachung empfohlen.
wurden nicht untersucht. Die
gleichzeitige Anwendung mit
Genvoya kann die Konzentratio
nen von Telithromycin,
Erythromycin und/oder
Cobicistat beeinflussen. ↑
Elvitegravir ↑ Erythromycin
↑ Telithromycin ↑ Cobicistat
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin (200 Elvitegravir: ↓ AUC: 0,31 Carbamazepin, ein starker CYP3A-Induktor,
mg b.i.d.)/ Elvitegr (0,28; 0,33) ↓ Cmin: 0,03 verringert die Plasmakonzentrationen von
avir5 (150 mg (0,02; 0,04) ↓ Cmax: 0,55 Cobicistat und Elvitegravir, was zu einem
q.d.)/ Cobicistat (0,49; 0,61) Cobicistat: ↓ Verlust der therapeutischen Wirkung und zu
(150 mg q.d.) AUC: 0,16 (0,14; 0,18) ↓ einer Resistenzentwicklung führen kann. Die
Cmin: 0,10 (0,07; 0,14) ↓ gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit
Cmax: 0,28 (0,24; 0,33) Carbamazepin ist kontraindiziert.
Carbamazepin: ↑ AUC: 1,43
(1,36; 1,52) ↑ Cmin: 1,51
(1,41; 1,62) ↑ Cmax: 1,40
(1,32; 1,49) Carbamazepin-10,
11-epoxid: ↓ AUC: 0,65
(0,63; 0,66) ↓ Cmin: 0,59
(0,57; 0,61) ↓ Cmax: 0,73
(0,70; 0,78)
Phenobarbital Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Phenytoin Oxcarbazep Wirkstoffen von Genvoya den starken CYP3A-Induktoren Phenobarbital,
in Topiramat wurden nicht untersucht. Die Phenytoin, Oxcarbazepin und Topiramat ist
gleichzeitige Anwendung der kontraindiziert. Alternative Antikonvulsiva
CYP3A-Induktoren Phenobarbita sollten in Erwägung gezogen werden.
l, Phenytoin, Topiramat und
Oxcarbazepin kann die
Plasmakonzentrationen von
Cobicistat und Elvitegravir
signifikant verringern, was
zu einem Verlust der
therapeutischen Wirkung und
zu einer Resistenzentwicklung
führen kann: ↓ Elvitegravir
↓ Cobicistat
Clonazepam Ethosuxim Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat
id Wirkstoffen von Genvoya können die Konzentrationen von Ethosuximid
wurden nicht untersucht. Bei ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung
Cobicistat können die empfohlen.
Konzentrationen von
Clonazepam und Ethosuximid
ansteigen: ↑ Clonazepam ↑
Ethosuximid
GLUKOKORTIKOIDE
Kortikosteroide
Dexamethason Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist
wurden nicht untersucht. Die kontraindiziert.
gleichzeitige Anwendung mit
Dexamethason, einem
CYP3A-Induktor, kann die
Plasmakonzentrationen von
Cobicistat und Elvitegravir
signifikant verringern, was
zu einem Verlust der
therapeutischen Wirkung und
zu einer Resistenzentwicklung
führen kann. ↓ Elvitegravir
↓ Cobicistat
In erster Linie Interaktionen mit den Die gleichzeitige Gabe von Genvoya und
durch CYP3A metaboli Wirkstoffen von Genvoya Kortikosteroiden (alle Applikationswege
sierte Kortikosteroi wurden nicht untersucht. Die eingeschlossen), die durch CYP3A metabolisiert
de (einschliesslich Plasmakonzentrationen dieser werden, kann das Risiko systemischer
Betamethason, Arzneimittel können Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom
Budesonid, Fluticaso ansteigen, wenn sie zusammen und Nebennierensuppression erhöhen. Die
n, Mometason, mit Cobicistat verabreicht gleichzeitige Verabreichung mit
Prednison und werden, was möglicherweise CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird
Triamcinolon). zu einer Nebennierensuppressi nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle
on und reduzierten Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko;
Cortisolkonzentration im in diesem Fall sollten die Patienten im
Serum führen kann. Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkunge
n überwacht werden. Alternative
Kortikosteroide, die weniger stark vom
CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B.
Beclomethason, sollten insbesondere für eine
langfristige Anwendung in Erwägung gezogen
werden.
ARZNEIMITTEL oder
ORALE ERGÄNZUNGSMITT
EL WELCHE POLYVALENT
E KATIONEN ENTHALTEN
(z.B. Mg, Al, Ca,
Fe, Zn)
Magnesium/Aluminium- Elvitegravir (Antazida-Suspen Es wird empfohlen, Genvoya in einem zeitlichen
haltige Antazida-Sus sion 2 Stunden vorher): ↔ Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4
pension (20 ml als AUC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Stunden nach Antazida, Arzneimitteln oder
Einzeldosis)/Elviteg Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ oralen Ergänzungsmitteln, welche polyvalente
ravir5 (50 mg als Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Kationen enthalten, zu verabreichen.Für
Einzeldosis)/ Elvitegravir (Antazida-Suspen Informationen zu anderen Arzneimitteln, die
Ritonavir (100 mg sion 2 Stunden danach): ↔ die Magensäure verringern (z.B.
als Einzeldosis) AUC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemm
Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ er), siehe "Studien mit weiteren
Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Arzneimitteln" .
Elvitegravir (gleichzeitige
Verabreichung): ↓ AUC: 0,55
(0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59
(0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53
(0,47; 0,60) Bei Anwendung
mit Antazida fallen die
Elvitegravir-Plasmakonzentrat
ionen niedriger aus, was auf
eine lokale Komplexbildung
im Gastrointestinaltrakt und
nicht auf Änderungen des
pH-Werts im Magen zurückzufüh
ren ist.
Kalzium- oder Interaktionen mit den
Eisenpräparate Wirkstoffen von Genvoya
(einschliesslich wurden nicht untersucht. Es
Multivitamine) wird erwartet, dass bei
Andere kationenhalti Anwendung mit Antazida,
ge Antazida Kationen Arzneimitteln oder oralen
haltige Abführmittel Ergänzungsmitteln, die
Sucralfat Gepuffert polyvalente Kationen
e Arzneimittel enthalten, die Elvitegravir-P
lasmakonzentrationen
niedriger ausfallen, was auf
eine lokale Komplexbildung
im Gastrointestinaltrakt und
nicht auf Änderungen des
pH-Werts im Magen zurückzufüh
ren ist.
ORALE ANTIDIABETIKA
Metformin Interaktionen mit den Bei Patienten, die gleichzeitig Genvoya
Wirkstoffen von Genvoya einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung
wurden nicht untersucht. des Patienten und die Anpassung der
Cobicistat bewirkt eine Metformin-Dosis empfohlen.
reversible Hemmung von
MATE1, und die Metformin-Konz
entrationen können bei
gleichzeitiger Anwendung mit
Genvoya ansteigen.
NARKOTISCHE ANALGETI
KA
Methadon (80-120 R-Methadon: ↔ AUC: 1,07 Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht
mg)/ Elvitegravir5 (0,96; 1,19) ↔ Cmin: 1,10 erforderlich.
(150 mg q.d.)/Cobici (0,95; 1,28) ↔ Cmax: 1,01
stat (150 mg q.d.) (0,91; 1,13) S-Methadon: ↔
AUC: 1,00 (0,89; 1,12) ↔
Cmin: 1,02 (0,89; 1,17) ↔
Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)
Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin: ↑ AUC: 1,35 Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon
(16/4 bis 24/6 (1,18; 1,55) ↑ Cmin: 1,66 ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger
mg)/Elvitegravir5 (1,43; 1,93) ↔ Cmax: 1,12 Anwendung mit Genvoya wird eine klinische
(150 mg q.d.)/Cobici (0,98; 1,27) Naloxon: ↓ AUC: Überwachung empfohlen.
stat (150 mg q.d.) 0,72 (0,59; 0,87) ↓ Cmax:
0,72 (0,61; 0,85)
Fentanyl, andere Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird
narkotische Analgeti Wirkstoffen von Genvoya eine klinische Überwachung empfohlen.
ka Hydrocodon wurden nicht untersucht.
Oxycodon Codein
Tramadol
ORALE KONTRAZEPTIVA
Drospirenon/Ethinyle Interaktionen mit Genvoya Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem
stradiol (3 mg/0,02 wurden nicht untersucht. Bei Cobicistat-haltigen Arzneimittel können die
mg als Einzeldosis)/ gleichzeitiger Verabreichung Plasmakonzentrationen von Drospirenon erhöht
Cobicistat (150 mg mit Cobicistat kann die sein. Aufgrund eines potenziellen
q.d.)7 Drospirenon-Konzentration Hyperkaliämierisikos wird eine klinische
ansteigen. Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger
Anwendung von Genvoya und einem hormonellen
Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das
hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30
µg Ethinylestradiol und Drospirenon oder
Norgestimat als Progestagen-Komponente
enthalten. Die langfristigen Auswirkungen
eines starken Anstiegs der Progesteron-Expositi
on sind unbekannt. Die Auswirkung einer
gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit
oralen Kontrazeptiva, deren Progestagen-Kompone
nte nicht aus Drospirenon oder Norgestimat
besteht oder die weniger als 25 µg
Ethinylestradiol enthalten, ist nicht bekannt
und sollte daher vermieden werden. Patienten
sollten eine alternative zuverlässige
Verhütungsmethode anwenden. Der Einsatz von
Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder
anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in
Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft,
Stillzeit" ).
Drospirenon/Ethinyle Drospirenon: ↑ AUC: 2,30
stradiol (3 mg/0,02 (2,00; 2,64) ↔ Cmax: 1,12
mg als Einzeldosis)/ (1,05; 1,19) Drospirenon: ↑
Atazanavir (300 mg AUC: 1,58 (1,47; 1,71) ↔
q.d.)/Cobicistat Cmax: 1,15 (1,05; 1,26)
(150 mg q.d.)
Drospirenon/Ethinyle
stradiol (3 mg/0,02
mg als Einzeldosis)/
Darunavir (800 mg
q.d.)/Cobicistat
(150 mg q.d.)
Norgestimat (0,180/0 Norelgestromin: ↔ AUC: 1,12
,215/0,250 mg (1,07; 1,17) ↔ Cmin: 1,16
q.d.)/ Ethinylestrad (1,08; 1,24) ↔ Cmax: 1,17
iol (0,025 mg (1,07; 1,26) Norgestrel: ↔
q.d.)/ Emtricitabin/ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔
Tenofoviralafenamid Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) ↔
(200/25 mg q.d.)9 Cmax: 1,10 (1,02; 1,18)
Ethinylestradiol: ↔ AUC:
1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin:
1,02 (0,93; 1,12) ↔ Cmax:
1,22 (1,15; 1,29)
Norgestimat (0,180 Norgestimatb: ↑ AUC: 2,26
mg/0,215 mg q.d.)/Et (2,15; 2,37) ↑ Cmin: 2,67
hinylestradiol (2,43; 2,92) ↑ Cmax: 2,08
(0,025 mg q.d.)/Elvi (2,00; 2,17) Ethinylestradiol
tegravir (150 mg b: ↓ AUC: 0,75 (0,69; 0,81)
q.d.)/ Cobicistat ↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61) ↔
(150 mg q.d.)4 Cmax: 0,94 (0,85; 1,03)
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin (0,5 mg Digoxinb: ↔ AUC: 1,08 (1,00; Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und
Einzeldosis)/ 1,17) ↑ Cmax: 1,41 (1,28; Genvoya wird eine klinische Überwachung und
Cobicistat (150 mg 1,55) eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen
Mehrfachdosierung) empfohlen. Bei Patienten, die bei Beginn der
Genvoya-Therapie schon regelmässig Digoxin
einnehmen, kann eine Verringerung der vorher
üblichen Dosis erforderlich sein. Eine
häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration
und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.
Amiodaron Chinidin Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Amiodaron oder Chinidin ist kontraindiziert.
wurden nicht untersucht. Bei
gleichzeitiger Anwendung mit
Cobicistat können die
Konzentrationen dieser
Antiarrhythmika ansteigen.
Disopyramid5 Flecain Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist
id Systemisches Wirkstoffen von Genvoya Vorsicht geboten, es wird eine klinische
Lidocain Mexiletin wurden nicht untersucht. Bei Überwachung und eine Überwachung der
Propafenon gleichzeitiger Anwendung mit therapeutischen Konzentration empfohlen und es
Cobicistat können die kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Konzentrationen dieser
Antiarrhythmika ansteigen.
ANTIHYPERTONIKA
Metoprolol Timolol Interaktionen mit den Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Genvoya
Wirkstoffen von Genvoya angewendet werden, wird eine klinische
wurden nicht untersucht. Bei Überwachung empfohlen und es kann eine
gleichzeitiger Anwendung mit Dosisreduktion erforderlich sein.
Cobicistat können die
Konzentrationen der
Betablocker ansteigen.
Amlodipin Diltiazem Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung dieser
Felodipin Nicardipin Wirkstoffen von Genvoya Arzneimittel mit Genvoya wird eine klinische
5 Nifedipin Verapami wurden nicht untersucht. Bei Überwachung der therapeutischen Wirkungen und
l gleichzeitiger Anwendung mit unerwünschten Wirkungen empfohlen, und es kann
Cobicistat können die eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Konzentrationen der
Kalziumkanalblocker
ansteigen.
ENDOTHELIN-REZEPTOR-
ANTAGONISTEN
Bosentan Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya dem CYP3A-Induktor Bosentan ist
wurden nicht untersucht. Die kontraindiziert. Es sind gegebenenfalls andere
gleichzeitige Anwendung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht
Genvoya kann zu einer zu ziehen.
Verringerung der Exposition
von Elvitegravir und/oder
Cobicistat und zu einem
Verlust der therapeutischen
Wirkung und zu einer
Resistenzentwicklung führen.
ANTIKOAGULANTIEN
Dabigatran Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Dabigatran ist kontrainidiziert.
wurden nicht untersucht. Die
gleichzeitige Anwendung von
Genvoya kann zu erhöhten
Plasmakonzentrationen von
Dabigatran führen, ähnlich
den Effekten mit anderen
starken P-gp Inhibitoren. ↑
Dabigatran
Rivaroxaban Apixaban Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Apixaban und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.
wurden nicht untersucht. Die
gleichzeitige Anwendung von
Genvoya kann zu erhöhten
Plasmakonzentrationen von
Apixaban und Rivaroxaban
führen, was ein erhöhtes
Blutungsrisiko zur Folge
haben kann. ↑ Rivaroxaban ↑
Apixaban
Edoxaban Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya und
Wirkstoffen von Genvoya Edoxaban wird eine klinische Überwachung
wurden nicht untersucht. Die und/oder eine Dosisanpassung empfohlen. Die
gleichzeitige Anwendung von Fachinformation von Edoxaban bzgl.
Genvoya kann zu erhöhten Interaktionen mit P-gp Inhibitoren ist zu
Plasmakonzentrationen von beachten.
Edoxaban führen, was ein
erhöhtes Blutungsrisiko zur
Folge haben kann. ↑ Edoxaban
Warfarin5 Acenocouma Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe
rol Phenprocoumon Wirkstoffen von Genvoya mit Genvoya ist Vorsicht geboten und es wird
wurden nicht untersucht. Die eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko)
gleichzeitige Anwendung mit empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn
Genvoya kann die Warfarin-Kon der gleichzeitigen Behandlung mit Genvoya eine
zentrationen beeinflussen. engmaschige Kontrolle der INR (Internationale
Normalisierte Ratio) erforderlich. Nach
Absetzen von Genvoya sollte die INR noch
einige Wochen lang überwacht werden.
THROMBOZYTENAGGREGAT
IONSHEMMER
Clopidogrel Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel
Wirkstoffen von Genvoya und Genvoya wird nicht empfohlen.
wurden nicht untersucht. Der
aktive Metabolit von
Clopidogrel wird durch
mehrere CYP-Enzyme, darunter
CYP3A4, gebildet Aufgrund
von Interaktions-studien mit
Ketoconazol, einem anderen
starken CYP3A4-Inhibitor,
wird erwartet, dass die
gleichzeitige Anwendung von
Clopidogrel mit dem
CYP3A4-Inhibitor Cobicistat
(einer der Wirkstoffe von
Genvoya) die Plasmakonzentrat
ionen des aktiven Metaboliten
von Clopidogrel verringert,
was die antithrombozytäre
Aktivität von Clopidogrel
reduzieren könnte: ↓ AUC
aktiver Metabolit ↓ Cmax
aktiver Metabolit
Prasugrel Interaktionen mit den Es ist keine Dosisanpassung von Prasugrel
Wirkstoffen von Genvoya erforderlich.
wurden nicht untersucht.
Aufgrund von Interaktionsstud
ien mit Ketoconazol, einem
anderen starken CYP3A4-Inhibi
tor, wird nicht erwartet,
dass der CYP3A4-Inhibitor
Cobicistat (einer der
Wirkstoffe von Genvoya)
einen klinisch relevanten
Effekt auf die Plasmakonzentr
ationen des aktiven
Metaboliten von Prasugrel
hat: ↔ AUC aktiver Metabolit
↓ Cmax aktiver Metabolit
INHALATIVE BETA-AGON
ISTEN
Salmeterol Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und
Wirkstoffen von Genvoya Genvoya wird nicht empfohlen.
wurden nicht untersucht. Die
gleichzeitige Anwendung mit
Genvoya kann zu einem
Anstieg der Salmeterol-Plasma
konzentrationen führen, was
potenziell mit schwerwiegende
n und/oder lebensbedrohlichen
Reaktionen (QT-Verlängerunge
n, Arrhythmien) verbunden
ist.
HMG-COA-REDUKTASEHEM
MER
Lovastatin Simvastat Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
in Wirkstoffen von Genvoya Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert
wurden nicht untersucht. (siehe "Kontraindikationen" ).
Rosuvastatin (10 mg Elvitegravir: ↔ AUC: 1,02 Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya soll
als Einzeldosis)/Elv (0,91; 1,14) ↔ Cmin: 0,98 die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von
itegravir5 (150 mg (0,83; 1,15) ↔ Cmax: 0,94 Rosuvastatin beginnen und abhängig vom
als Einzeldosis)/Cob (0,83; 1,07) Rosuvastatin: ↑ klinischen Effekt und unter Überwachung der
icistat (150 mg als AUC: 1,38 (1,14; 1,67) ↑ Sicherheit (z.B. Myopathie) hochtitriert
Einzeldosis) Cmin: 1,43 (1,08; 1,89) ↑ werden.
Cmax: 1,89 (1,48; 2,42)
Atorvastatin (10 mg Atorvastatin: ↑ AUC: 2,60 Bei gleichzeitiger Anwendung mit Elvitegravir
als Einzeldosis)/Elv (2,31; 2,93) Cmin: N/A ↑ und Cobicistat sind die Konzentrationen von
itegravir (150 mg Cmax: 2,32 (1,91; 2,82) Atorvastatin erhöht. Bei gleichzeitiger
q.d.)/Cobicistat Elvitegravir: ↔ AUC: 0,92 Anwendung mit Genvoya wird empfohlen die
(150 mg q.d.)/Emtric (0,87; 0,98) ↔ Cmin: 0,88 Behandlung mit der niedrigsten Dosis von
itabin (200 mg (0,81; 0,96) ↔ Cmax: 0,91 Atorvastatin zu beginnen und abhängig vom
q.d.)/Tenofoviralafe (0,85; 0,98) klinischen Effekt und unter Überwachung der
namid (10 mg q.d.) Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitrieren.
Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg täglich
nicht überschreiten.
Pitavastatin Pravast Interaktionen mit den Dosisanpassungen sind nicht erforderlich bei
atin Fluvastatin Wirkstoffen von Genvoya gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya. Bei
wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist eine
Anwendung zusammen mit Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie)
Elvitegravir und Cobicistat empfohlen.
können die Pitavastatin-,
Pravastatin- oder Fluvastatin
-Konzentrationen ansteigen.
PHOSPHODIESTERASE-5-
HEMMER (PDE-5-HEMMER
)
Sildenafil Tadalafil Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit
Vardenafil Wirkstoffen von Genvoya Sildenafil zur Behandlung der
wurden nicht untersucht. pulmonal-arteriellen Hypertonie ist
PDE-5-Hemmer werden primär kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung
durch CYP3A metabolisiert. von Genvoya mit Vardenafil ist
Die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert. Die folgenden
mit Genvoya kann zu einem Dosisanpassungen werden für die Anwendung von
Anstieg der Plasmakonzentrati Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen
onen von Sildenafil, Hypertonie mit Genvoya empfohlen.
Tadalafil und Vardenafil Gleichzeitige Anwendung von Tadalafil bei
führen, was PDE-5-Hemmer Patienten unter Genvoya: Bei Patienten, die
assoziierte unerwünschte Genvoya über mindestens 1 Woche erhalten, wird
Wirkungen zur Folge haben die Anwendung von Tadalafil mit einer Dosis
kann. von 20 mg einmal täglich begonnen. Die
Tadalafil-Dosis wird abhängig von der
individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal
täglich erhöht. Gleichzeitige Anwendung von
Genvoya bei Patienten unter Tadalafil: Eine
Anwendung von Tadalafil während der Einleitung
der Therapie mit Genvoya ist zu vermeiden.
Tadalafil ist mindestens 24 Stunden vor dem
Beginn der Behandlung mit Genvoya abzusetzen.
Nach Ablauf von mindestens einer Woche nach
der Einleitung der Therapie mit Genvoya wird
die Behandlung mit Tadalafil mit einer Dosis
von 20 mg einmal täglich wieder aufgenommen.
Die Tadalafil-Dosis wird abhängig von der
individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal
täglich erhöht. Bei der Behandlung der
erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine
Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil
innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis
von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72
Stunden mit Genvoya anzuwenden.
ANTIDEPRESSIVA
Sertralin (50 mg Elvitegravir: ↔ AUC: 0,93 Bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya
q.d.)/Elvitegravir (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 sind die Änderungen in den Sertralin-Konzentrat
(150 mg q.d.)/Cobici (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 ionen gering. Bei gleichzeitiger Anwendung ist
stat (150 mg q.d.)/E (0,82; 0,93) Tenofoviralafena vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
mtricitabine (200 mid: ↔ AUC: 0,96 (0,89;
mg q.d.)/Tenofoviral 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86;
afenamid (10 mg 1,16) Sertralin: ↔ AUC: 0,93
q.d.)6 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14
(0,94; 1,38)
Trizyklische Antidep Interaktionen mit den Eine klinische Überwachung und eine Kontrolle
ressiva (TADs) Wirkstoffen von Genvoya der Blutkonzentrationen und falls notwendig
Trazodon Selektive wurden nicht untersucht. Bei eine sorgfältige schrittweise Dosisanpassung
Serotonin-Wiederaufn gleichzeitiger Anwendung mit des Antidepressivums und eine Kontrolle der
ahme-Inhibitoren Cobicistat können die antidepressiven Wirkung werden empfohlen.
(SSRIs) Escitalopram Konzentrationen der
Antidepressiva ansteigen.
ANALEPTIKA
Modafinil Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil,
Wirkstoffen von Genvoya einem CYP3A-Induktor, kann die
wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und
gleichzeitige Anwendung mit Elvitegravir signifikant verringern, was zu
Modafinil, einem CYP3A-Indukt einem Verlust der therapeutischen Wirkung und
or, kann die Plasmakonzentrat zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Bei
ionen von Cobicistat und Anwendung zusammen mit Genvoya sind
Elvitegravir signifikant alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.
verringern, was zu einem
Verlust der therapeutischen
Wirkung und zu einer
Resistenzentwicklung führen
kann: ↓ Elvitegravir ↓
Cobicistat
IMMUNSUPPRESSIVA
Cyclosporin Sirolimu Interaktionen mit den Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist
s Tacrolimus Wirkstoffen von Genvoya grosse Vorsicht geboten. Es ist eine klinische
wurden nicht untersucht. Bei Überwachung, eine Überwachung der
Anwendung zusammen mit Konzentrationen und eine zumindest anfängliche
Cobicistat können die Dosisreduktion erforderlich.
Konzentrationen dieser
Immunsuppressiva sehr stark
ansteigen.
NEUROLEPTIKA
Perphenazin Pimozid5 Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Risperidon Thiorida Wirkstoffen von Genvoya Pimozid ist kontraindiziert. Bei anderen
zin5 wurden nicht untersucht. Neuroleptika wird bei einer gleichzeitigen
Pimozid wird primär durch Anwendung mit Genvoya eine Dosisreduktion des
CYP3A metabolisiert. Die Neuroleptikums und eine Überwachung der
gleichzeitige Anwendung mit Konzentrationen empfohlen.
Genvoya kann zu einem
Anstieg der Pimozid-Plasmakon
zentrationen führen, was
potenziell mit schwerwiegende
n und/oder lebensbedrohlichen
Reaktionen verbunden ist: ↑
Perphenazin ↑ Pimozid ↑
Risperidon ↑ Thioridazin
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron5 Zolpidem Interaktionen mit den Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein und
Wirkstoffen von Genvoya es wird empfohlen, die Konzentrationen zu
wurden nicht untersucht. Die überwachen. Bei Kombinationen mit Genvoya soll
gleichzeitige Anwendung mit wegen einer möglichen verlängerten Sedation im
Genvoya kann zu einem Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das
Anstieg der Plasmakonzentrati Autofahren und Bedienen von gefährlichen
onen dieser Arzneimittel Maschinen verzichtet werden.
führen.
GICHTMITTEL
Colchicin5 Interaktionen mit den Eine Dosisreduktion von Colchicin kann
Wirkstoffen von Genvoya erforderlich sein. Genvoya sollte bei
wurden nicht untersucht. Die Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörun
gleichzeitige Anwendung mit gen nicht gleichzeitig mit Colchicin
Genvoya kann zu einem angewendet werden.
Anstieg der Plasmakonzentrati
onen dieses Arzneimittels
führen.
BENZODIAZEPINE
Clorazepat Diazepam Interaktionen mit den Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
Lorazepam Triazolam Wirkstoffen von Genvoya Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam
Estazolam5 Flurazepa wurden nicht untersucht. ist kontraindiziert. Die gleichzeitige
m Triazolam wird primär durch Anwendung mit anderen Benzodiazepinen sollte
CYP3A metabolisiert. Die in einem Umfeld erfolgen, das für den Fall
gleichzeitige Anwendung mit einer Atemdepression und/oder anhaltenden
Genvoya kann zu einem Sedierung eine engmaschige klinische
Anstieg der Plasmakonzentrati Überwachung und angemessene medizinische
onen dieses Arzneimittels Behandlung ermöglicht. Eine Dosisverringerung
führen, was potenziell mit kann erforderlich sein und es wird empfohlen,
schwerwiegenden und/oder die Konzentrationen zu überwachen.
lebensbedrohlichen
Reaktionen verbunden ist.
Bei Anwendung zusammen mit
Genvoya können die
Konzentrationen anderer
Benzodiazepine, einschliessli
ch Diazepam, ansteigen.
Aufgrund der nicht durch CYP
vermittelten Eliminationswege
für Lorazepam ist eine
Auswirkung auf die
Plasmakonzentrationen bei
gleichzeitiger Anwendung mit
Genvoya nicht zu erwarten.
Midazolam Midazolam wird primär durch Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und
CYP3A metabolisiert. oral verabreichtem Midazolam ist
Aufgrund der Anwesenheit von kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Cobicistat kann die
gleichzeitige Anwendung mit
Genvoya zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen dieses
Arzneimittels führen, was
potenziell mit schwerwiegende
n und/oder lebensbedrohlichen
Reaktionen verbunden ist.
ZYTOSTATIKA UND
HEMMSTOFFE DER
TYROSINKINASE
Dasatinib Imatinib Interaktionen mit den Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A
Nilotinib Sorafenib Wirkstoffen von Genvoya und/oder des P-gp zu einer erhöhten Exposition
Sunitinib Cyclophosp wurden nicht untersucht. dieser Wirkstoffe führen und damit einem
hamid Etoposid verstärkten Risiko einer Toxizität. Die
Ifosfamid Paclitaxel gleichzeitige Verabreichung von Genvoya sollte
Tamoxifen Vincristi mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte
n Vinblastin klinische Überwachung wird empfohlen. Eine
Dosisreduktion kann erforderlich sein.
N/A = nicht vorhanden
a Alle "no-effect" -Grenzen sind 70%-143%, wenn nicht anders angegeben
b "no-effect" -Grenze 80% - 125%
1 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
2 Diese Studien wurden mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir durchgeführt.
3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.
4 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt.
5 In der Schweiz nicht zugelassen.
6 Diese Studie wurde mit Genvoya durchgeführt.
7 Diese Studie wurde mit Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat durchgeführt.
8 Diese Studie wurde mit zusätzlichen Voxilaprevir 100 mg durchgeführt, um die bei HCV-infizierten Patienten zu erwartenden Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen.
9 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.
Studien mit weiteren Arzneimitteln
Basierend auf Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit einigen der Wirkstoffe von Genvoya durchgeführt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen einigen Wirkstoffen von Genvoya und den folgenden Arzneimitteln beobachtet und sind auch nicht zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol und Ribavirin.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Während der Behandlung mit Genvoya muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Genvoya oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir oder Emtricitabin, wenn einzeln verabreicht, in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Tierstudien an Ratten haben keinen Nachweis schädlicher Wirkungen von separat verabreichtem Cobicistat, Tenofoviralafenamid oder TDF auf die fötale Entwicklung bzw. von TDF auf die peri-/postnatale Entwicklung gezeigt, ausser in Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe "Präklinische Daten" ).
Es wurde über geringere Elvitegravir und Cobicistat-Expositionen während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft berichtet. Die verminderte Cobicistat-Konzentration bietet möglicherweise keine ausreichende pharmakokinetische Booster Wirkung. Die verringerte Exposition von Elvitegravir kann mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen und für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion einhergehen. In Anbetracht dieser verringerten Expositionen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ) sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Genvoya eingeleitet werden und Frauen, die während einer Behandlung mit Genvoya schwanger werden, sollten auf eine alternative HIV-Behandlung umgestellt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Milch übergehen.
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.
Daher sollte Genvoya während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Wirkungen von Genvoya auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Genvoya über Schwindelgefühle berichtet wurde.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Genvoya erhielten und auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien über 144 Wochen waren Übelkeit (11%), Diarrhoe (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten).
In einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0109) wurden bis Woche 96 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).
Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie1
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Abnorme Träume
Gelegentlich: Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit
vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung)
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Erkrankungen des Gastrointestinal
trakts:
Sehr häufig: Übelkeit (10%)
Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz
Gelegentlich: Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes:
Häufig: Ausschlag, Urtikaria3
Gelegentlich: Angioödem2,3, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen:
Gelegentlich: Arthralgie4
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig: Ermüdung
1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet; die Häufigkeit wurde anhand der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und GS-US-292-0109 berechnet.
4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte der Nierenfunktion
Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe "Pharmakokinetik" ). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 144 Wochen stabil.
Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in der Genvoya- Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Stribild-Gruppe um 0,08 mg/dl zwischen Studienbeginn und Woche 144. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und 40 mg/g in Woche 144. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 56 mg/g in Woche 144. Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
Effekte auf die Knochenmineraldichte
Therapienaive Erwachsene: In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Wirkungen von Genvoya im Vergleich zu Stribild auf die Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter Genvoya um 0,92% ab, verglichen mit -2,95% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten und 29% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter Genvoya und 29% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter Genvoya und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
Laborwertveränderungen
Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
Woche 48 Woche 96 Woche 144
Laborwertveränderung Genvoya n = 866 Stribild n = 867 Genvoya n = 866 Stribild n = 867 Genvoya n = 866 Stribild n = 867
a
Amylase (> 2,0 x 2% 3% 2% 4% 3% 5%
ULN)
AST (> 5,0 x ULN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
Kreatinkinase 7% 6% 9% 7% 12% 10%
(≥10,0 x ULN)
RBC im Urin (Hämatur 2% 2% 3% 3% 3% 3%
ie) (> 75 RBC/HPF)
LDL-Cholesterin 5% 2% 8% 4% 11% 5%
(nüchtern) (> 190
mg/dl)
Gesamtcholesterin 2% 1% 3% 2% 4% 3%
(nüchtern) (> 300
mg/dl)
ULN = Upper limit of normal
RBC = Red Blood Cells (Anzahl der Erythrozyten)
HBF = High Power Field (Hauptgesichtsfeld)
a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
Serumlipide: Mit Genvoya behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit Stribild behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 und 144 Wochen)a
Genvoya n = 866 Stribild n = 867
Studienbeginn Woche 96 Woche 144 Studienbeginn Woche 96 Woche 144
mg/dl Veränderungb Veränderungb mg/dl Veränderungb Veränderungb
Gesamtcholesterin 162 (n = 647) +31 (n = 647) +31 (n = 647) 165 (n = 627) +15 (n = 627) +14 (n = 627)
(nüchtern)
HDL-Cholesterin 47 (n = 647) +7 (n = 647) +7 (n = 647) 46 (n = 627) +4 (n = 627) +3 (n = 627)
(nüchtern)
LDL-Cholesterin 103 (n = 643) +18 (n = 643) +20 (n = 643) 107 (n = 628) +7 (n = 628) +8 (n = 628)
(nüchtern)
Triglyzeride (nüchte 111 (n = 647) +31 (n = 647) +29 (n = 647) 115 (n = 627) +13 (n = 627) +17 (n = 627)
rn)
Verhältnis Gesamtcho 3,7 (n = 647) 0,2 (n = 647) 0,2 (n = 647) 3,8 (n = 627) 0 (n = 627) 0,1 (n = 627)
lesterin vs. HDL
a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.
b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 und 144 vorliegen.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Jugendliche
Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 an der Lendenwirbelsäule um +4,2% und am gesamten Körper ohne Kopf um +1,3%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 48 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,07 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,20. Ein mit Genvoya behandelter Patienten wies in Woche 48 einen signifikanten (mehr oder gleich 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48, 96 und 144
Laborwertveränderung Kohorte 1: Umstellun
, n (%) g
Woche 48 Woche 96 Woche 144
eGFRCG< 50 ml/min(n eGFRCG≥50 ml/min(n eGFRCG < 50 ml/min(n eGFRCG≥50 ml/min(n eGFRCG < 50 ml/min(n eGFRCG≥50 ml/min(n
= 80) = 162) = 80) = 162) = 80) = 162)
ALT (> 5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
Amylase (> 2,0 x 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
ULN)
AST (> 5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
GGT (> 5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
Hämoglobin (< 7,5 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
g/dl)
Harnsäure (Hyperurik 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
ämie) (> 12,0 mg/dl)
Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse über 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxil enthielt) auf Genvoya umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei HIVinfizierten Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungBei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Genvoya beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Elvitegravir und Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AR18
Wirkungsmechanismus
Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase. Integrase ist ein HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-Desoxyribonukleinsäure (DNA) in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3Aabhängigen Metabolismus verkürzt wird.
Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber TDF zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Paarweise Kombinationen von Elvitegravir oder Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.
Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Was die antivirale Aktivität von Elvitegravir kombiniert mit antiretroviralen Arzneimitteln betrifft, wurden in Studien mit Zweierkombinationen aus Elvitegravir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin), NNRTIs (Efavirenz (EFV), Etravirin oder Nevirapin), PIs (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir), dem INSTI Raltegravir, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem Chemokinrezeptor 5 (CCR5)-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Cobicistat weist keine nachweisbare antivirale Aktivität gegen HIV-1 oder HBV oder HCV auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die EC50-Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.
In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Resistenz
In vitro
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Primärmutationen T66I, E92Q und Q148R der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Mutationen der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet.
Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Mutationen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV-1-Reverse Transkriptase (RT) assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
Bei therapienaiven Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert ≥400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Bis zu Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 12 der 22 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4%]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (12 von 867 Patienten [1,4%]). Bei den 12 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) der Integrase. Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 9) und K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) an der Reversen Transkriptase und E92Q/V (n = 4) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) der Integrase. Die meisten Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der finalen Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 22 Patienten (32%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 8 Patienten (36%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 7 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 22 [4,5%]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20 [10%]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.
Bei virologisch supprimierten Patienten
In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109, n = 959), wurden drei Patienten (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) bis zu Woche 96 mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV-1-Isolaten identifiziert.
Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In einer klinischen Studie mit HIV-virologisch supprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya über 48 Wochen erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), qualifizierten sich 2 Patienten für eine Resistenzanalyse. Bei diesen 2 Patienten wurden im HIV-1 und HBV keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen eine der Komponenten von Genvoya assoziiert sind.
Kreuzresistenz bei HIV-1infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten
Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.
Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen. Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin-Analogaassoziierte Mutationen -TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.
HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
HIV-1-Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Intervall bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR: ≥80 ml/min; n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR: 50-79 ml/min; n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der eGFRCG gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Cobicistat gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche GFR zeigt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).
Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
Genvoya vs. Stribild
Genvoya(n = 112) Stribild(n = 58) Prozentualer Unterschied(95
% KI)
Gesamt 99 (88,4%) 52 (89,7%) -2,9% (-13,5 bis
7,7%)
HIV-1-RNA bei Studienbeginn
(Kopien/ml)
≤ 100'000 86/93 (92,5%) 38/42 (90,5%) 2,0% (-8,4 bis
12,4%)
> 100'000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5 bis
7,4%)
CD4+-Zellzahl bei
Studienbeginn
< 200 Zellen/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4 bis
14,2%)
≥ 200 Zellen/mm3 89/98 (90,8%) 42/47 (89,4%) 0,2% (-11,0 bis
11,5%)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheitgegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144a,b
Woche 48 Woche 96 Woche 144
Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
HIV-1-RNA < 50 92% 90% 87% 85% 84% 80%
Kopien/ml
Unterschiede zwische 2,0% (95%-KI: -0,7% 1.5% (95% KI: -1.8% 4,2% (95% KI: 0,6%
n Behandlungsgruppen bis 4,7%) bis 4.8%) bis 7,8%)
HIV-1-RNA ≥50 4% 4% 5% 4% 5% 4%
Kopien/mlc
Keine virologischen 4% 6% 9% 11% 11% 16%
Daten im Woche-48-
oder Woche-144-Zeiti
ntervall
Studienmedikation 1% 2% 1% 2% 2% 3%
aufgrund von UE
oder Tod abgesetztd
Studienmedikation 2% 4% 6% 7% 9% 11%
aus anderen Gründen
abgesetzt und
zuletzt verfügbare
Messung HIV-1-RNA <
50 Kopien/mle
Fehlende Daten im 1% < 1% 2% 1% 1% 1%
Zeitintervall bei
gleichzeitiger
Einnahme der Studien
medikation
Verhältnis (%) der
Patienten mit
HIV-1-RNA < 50
Kopien/ml nach
Untergruppe
Alter
< 50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
≥ 50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
Geschlecht
Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)
Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)
Ethnische Zugehörigk
eit
Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)
Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)
Viruslast bei
Studienbeginn
≤ 100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
> 100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
CD4+-Zellzahl bei
Studienbeginn
< 200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
≥ 200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
HIV-1-RNA < 20 84% 84% 82% 80% 81% 76%
Kopien/ml
Unterschiede zwische 0,4% (95% KI: -3,0% 1.5% (95% KI: -2.2% 5,4% (95% KI: -1,5%
n Behandlungsgruppen bis 3,8%) bis 5.2%) bis 9,2%)
E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).
b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).
Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a und 96b
Woche 48 Woche 96
Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n
= 477) = 477)
HIV-1-RNA < 50 97% 93% 93% 89%
Kopien/ml
Unterschiede zwische 4,1% (95%-KI: 1,6% 3,7% (95% KI: 0,4%
n Behandlungsgruppen bis 6,7%, p < bis 7,0%, p <
0,001c) 0,017c)
HIV-1-RNA ≥50 1% 1% 2% 2%
Kopien/mld
Keine virologischen 2% 6% 5% 9%
Daten im Woche-48-/W
oche-96-Zeitinterval
l
Studienmedikation 1% 1% 1% 3%
aufgrund von UE
oder Tod abgesetzte
Studienmedikation 1% 4% 3% 6%
aus anderen Gründen
abgesetzt und
zuletzt verfügbare
Messung HIV-1-RNA <
50 Kopien/mlf
Fehlende Daten im 0% < 1% 1% < 1%
Zeitintervall bei
gleichzeitiger
Einnahme der Studien
medikation
Anteil (%) der
Patienten mit
HIV-1-RNA < 50
Kopien/ml nach
vorherigem Therapier
egime
EFV/FTC/TDF 96% 90% 90% 86%
FTC/TDF plus geboost 97% 92% 92% 88%
etes Atazanavir
E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%
EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive).
c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
HIV-1infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
In Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer einarmigen, offenen klinischen Studie untersucht, in der 55 HIV-1-infizierte Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) mindestens 6 Monate lang eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Die Patienten waren vor der Umstellung auf Genvoya mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).
Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich 23-64). 76% der Patienten waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich 205-1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 81,8% (45/55 Patienten) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten seit mindestens 6 Monaten HIV-supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA, und hatten eine kompensierte Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich 263-1498). 86% der Patienten (62/72) waren zu Studienbeginn HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/ml) und 42% (30/72) waren HbeAg-positiv.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbeAg-positiv waren, hatte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBe erzielt. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbsAg-positiv waren, hatten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBs erzielt.
48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% der Patienten (66/72) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn war -2 Zellen/mm3. 92% (66/72 Patienten) hatten eine HBV-DNA von < 29 IE/ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert; für 3 fehlten Daten. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/ml) wurden 7 supprimiert, bei 2 war weiterhin eine Aktivität nachweisbar und für 1 fehlten Daten.
Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Genvoya bei HIV/HBV-koinfizierten therapienaiven Patienten vor.
Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung und der Nierenfunktion
Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 13 und "Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten" ).
Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
Woche 48 Woche 96 Woche 144
Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede
zwischen Behand-lung zwischen Behand-lung zwischen Behand-lung
s-gruppen s-guppen s-gruppen
DXA-Analyse Hüftknoc (n = 780) (n = 767) (n = 716) (n = 711) (n = 690) (n = 683)
hen
Mittlere prozentuale -0,7% -3,0% 2,29%, p < 0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p < 0.001 -0,8% -3,4% 2,60%, p < 0,001
Veränderung der BMD
DXA-Analyse Lendenwi (n = 784) (n = 773) (n = 722) (n = 714) (n = 702) (n = 686)
rbelsäule
Mittlere prozentuale -1,3% -2,9% 1,56%, p < 0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p < 0.001 -0,9% -3,0% 2,04%, p < 0,001
Veränderung der BMD
E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
BMD = Bone mineral density
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
Woche 48 Woche 96
Genvoya Ausgangs-therapie Unterschiede zwische Genvoya Ausgangs-therapie Unterschiede zwische
n Behandlungs-gruppe n Behandlungs-gruppe
n n
DXA-Analyse Hüftknoc (n = 902) (n = 452) (n = 809) (n = 396)
hen
Mittlere prozentuale 1,5% -0,3% 1,81%, p < 0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p < 0,001
Veränderung der BMD
DXA-Analyse Lendenwi (n = 912) (n = 457) (n = 821) (n = 401)
rbelsäule
Mittlere prozentuale 1,6% -0,4% 2,00%, p < 0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p < 0,001
Veränderung der BMD
BMD = Bone mineral density
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
Mediane eGFRCG Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104
(ml/min) Woche 96: 115 Woche 144: 114 Woche 96: 106 Woche 144: 107
Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Woche Studienbeginn: 44 Woche 48: 55 Woche
96: 42 Woche 144: 40 96: 54 Woche 144: 56
Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2
Woche 96: 4,3 Woche 144: 4,9 Woche 96: 5,3 Woche 144: 6,8
E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
Laborwerte der Alle Patienten (n = 242) Vorheriges Behandlungsre Vorheriges Behandlungsre
Nierenfunktion gime ohne TDF (n = 84) gime mit TDF (n = 158)
Mediane eGFRCG Studienbeginn: 56 Woche Studienbeginn: 53 Woche Studienbeginn: 58 Woche
(ml/min) 48: 56 Woche 96: 58 48: 52 Woche 96: 50 48: 57 Woche 96: 59
Woche 144: 58 Woche 144: 50 Woche 144: 60
Verbesserung der Woche 48: 61/74 (82%) Woche 48: 12/18 (67%) Woche 48: 49/56 (88%)
Proteinurie laut Woche 96: 60/71 (85%) Woche 96: 11/18 (61%) Woche 96: 49/53 (92%)
Urinteststreifena Woche 144: 56/66 (85%) Woche 144: 11/15 (73%) Woche 144: 45/51 (88%)
Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Studienbeginn: 105 Studienbeginn: 189
Woche 48: 85 Woche 96: Woche 48: 110 Woche 96: Woche 48: 78 Woche 96:
87 Woche 144: 77 100 Woche 144: 89 81 Woche 144: 71
Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Studienbeginn: 18,0 Studienbeginn: 40,9
Woche 48: 10,0 Woche Woche 48: 13,6 Woche Woche 48: 9,4 Woche 96:
96: 10,6 Woche 144: 12,2 96: 12, 5 Woche 144: 9,8 Woche 144: 9,9
17,2
TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 31,6% in Woche 144.
Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten nach Umstellung auf Genvoya oder Beibehaltung eines TDF-haltigen Behandlungsregimes (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
Laborwerte der Genvoya (n = 959) FTC/TDF+3. Wirkstoff
Nierenfunktion (n = 477)
Mediane eGFRCG Patienten mit Patienten mit Patienten mit Patienten mit
(ml/min) Umstellung von Umstellung von Umstellung von Umstellung von
Atripla ausgenommen Atripla Atripla ausgenommen Atripla
Studienbeginn: 90 Studienbeginn: 100 Studienbeginn: 90 Studienbeginn: 101
Woche 48: 90 Woche Woche 48: 89 Woche Woche 48: 88 Woche Woche 48: 99 Woche
96: 91 96: 91 96: 90 96: 104
Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 61 Studienbeginn: 60
Woche 48: 46 Woche Woche 48: 66 Woche
96: 45 96: 61
Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 5,7 Studienbeginn: 5,8
Woche 48: 4,6 Woche Woche 48: 6,3 Woche
96: 4,8 96: 6,2
In verschiedenen klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, Patienten nach einer Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die Werte der Nierenfunktion und die Knochendichte einher.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.
Nach 48 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92% (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
Bei den 50 Jugendlichen, die 48 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn um +4,2% in der Lendenwirbelsäule und um +1,3% im gesamten Körper (ohne Kopf).
PharmakokinetikAbsorption
Elvitegravir
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36% und eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91%.
Cobicistat
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet.
Emtricitabin
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit unverändert.
Tenofoviralafenamid
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid 1 Stunde nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax und AUCtau im Steadystate lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Genvoya zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 400 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer wahrscheinlich klinisch nicht bedeutsamen Veränderung der Gesamtexposition von Tenofoviralafenamid (im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand war die AUC um ungefähr 15% bei einer leichten Mahlzeit bzw. um 18% bei einer fettreichen Mahlzeit erhöht).
Distribution
Elvitegravir
Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37.
Cobicistat
Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Emtricitabin
Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
Tenofoviralafenamid
Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-Tenofoviralafenamid eine 5,7- bis 15fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
Metabolismus
Elvitegravir
Elvitegravir unterliegt primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT)-1A1/3-Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]-Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere antivirale Aktivität gegen HIV-1 auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.
Cobicistat
Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtiger) und CYP2D6 (weniger wichtig) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3Ahemmenden Aktivität von Cobicistat bei.
Emtricitabin
Nach Verabreichung von [14C]-Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Tenofoviralafenamid
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Elvitegravir
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils > 1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
Cobicistat
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. In den Fäzes stellten unverändertes Cobicistat ca. 27% und die beiden oxidativen Hauptmetaboliten (E3 und E1) ca. 20% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung zu einem Elvitegravir Ctrough-Wert, welcher ungefähr 10mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus.
Emtricitabin
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition von Elvitegravir im Plasma verhält sich nicht linear und unterproportional zur Dosis, vermutlich aufgrund der löslichkeitslimitierten Absorption.
Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nicht linear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem Mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.
Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Aus populationspharmakokinetischen Analysen von HIVinfizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien mit Genvoya ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.
Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.
Leberfunktionsstörungen
Elvitegravir und Cobicistat
Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und Probanden mit normaler Leberfunktion festgestellt. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.
Emtricitabin
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
Tenofoviralafenamid
Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 14).
Tabelle 14: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
AUCtau µg•h/ml Mittelwert (CV%)
Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
Elvitegravir 22,6 (35,8) 24,2 (35,0) 29,0 (29,6)
Cobicistat 9,4 (35,0) 10,0 (47,5) 9,9 (45,0)
Emtricitabin 11,4 (11,9) 17,6 (18,2) 23,0 (23,6)
Tenofoviralafenamid* 0,23 (47,2) 0,24 (45,6) 0,26 (58,8)
Tenofovir 0,32 (14,9) 0,46 (31,5) 0,61 (28,4)
* AUClast
a Aus einer Phase-2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
c Studie GS-US-292-0112
In Phase-1-Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min) festgestellt. In einer Phase-1 Studie mit Tenofoviralafenamid, war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Dosierung/Anwendung" ).
Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Genvoya erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Dagegen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung bei chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Dosierung/Anwendung" ).
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Dosierung/Anwendung" ).
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hatte.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Ergebnisse einer veröffentlichten, prospektiven klinischen Studie (IMPAACT P1026s) zeigen, dass die Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltenen Arzneimitteln während der Schwangerschaft zu geringeren Expositionen von Elvitegravir und Cobicistat führt (Tabelle 15). Der Anteil der virologisch supprimierten Schwangeren betrug im zweiten Schwangerschaftstrimenon 76,5%, im dritten Schwangerschaftstrimenon 92,3% und nach der Entbindung 76%. Es wurde kein Zusammenhang zwischen viraler Suppression und Elvitegravir-Exposition beobachtet.
Tabelle 15: Veränderungen der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravir und Cobicistat aus der IMPAACT P1026s Studie an Frauen, die Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltende Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, im Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten
Vergleich zu gepaart Mittlere prozentuale Mittlere prozentuale
en Postpartum-Daten, Veränderung der Veränderung der
n Pharmakokinetik-Para Pharmakokinetik-Para
meter für Elvitegrav meter für Cobicistat
ira a
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b
2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; PP = Postpartum
a gepaarte Vergleiche
b p < 0,10 im Vergleich zu nach der Entbindung
Präklinische DatenMit Genvoya wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Elvitegravir
Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf die Fertilität oder die embryo/fötale und peri-/postnatale Entwicklung.
Cobicistat
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, "Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm" ), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten oder auf die embryofötale Entwicklung von Kaninchen. Bei Ratten, die Cobicistat 125 mg/kg/Tag erhielten, wurden erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringerte Fötalgewichte beobachtet, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht der Muttertiere. Die Expositionen (AUC) bei den embryofötalen NOAELs waren in Ratten 1,8mal höher als die Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg.
Emtricitabin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tenofoviralafenamid
Nichtklinische Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Während bei adulten Affen keine Wirkungen auf den Knochen zu verzeichnen waren, trat bei juvenilen Affen Osteomalazie auf bei einer Tenofovir-Exposition, welche mehr als 500-fach über therapeutischer Exposition lag.
Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Kanzerogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.
TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt.
Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
Eine Fertilitätsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren. In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.
Zulassungsnummer65793 (Swissmedic)
PackungenGenvoya, Filmtabletten: 30 [A]
ZulassungsinhaberinGilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
Stand der InformationApril 2024
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