Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Glyxambi sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.
Diabetische Ketoazidose
Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch letal verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Erkrankung atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Diabetikern in Betracht gezogen werden.
Wenn solche Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Glyxambi abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Glyxambi länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Empagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Glyxambi an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlehydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hindeuten (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduktion der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Reduktion der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation), eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Glyxambi sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Glyxambi unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Glyxambi kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Bei weiblichen und männlichen Diabetikern, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Hospitalisation, mehrfache Operationen und Tod.
Patienten, die mit Glyxambi behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erytheme, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein angeben, sind auf eine nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn der Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Glyxambi abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundexzision) einzuleiten.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämien vergleichbar mit jener unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe „Dosierung/ Anwendung“, «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Pankreatitis
Fälle einer akuten Pankreatitis wurden unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
In klinischen Studien mit Linagliptin wurde eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen.
Überwachung der Nierenfunktion
Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig. Daher wird vor Therapiebeginn sowie während der Behandlung mindestens einmal jährlich eine Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen.
Anwendung bei Patienten, bei denen das Risiko eines Volumenmangels besteht
Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, welche die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mässigen Blutdrucksenkung führen. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter Antihypertonika mit anamnestisch bekannter Hypotonie oder Patienten ab 75 Jahren.
Liegen Erkrankungen vor, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), wird bei mit Empagliflozin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Glyxambi zeitweilig zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
Harnwegsinfektionen
In den gepoolten Daten der placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen war die Gesamtinzidenz von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo. Sowohl unter Placebo als auch unter Empagliflozin wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen jeweils häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
Amputationen der unteren Gliedmassen
Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) wurden in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.
Bullöses Pemphigoid
Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Glyxambi abgesetzt werden.
Zerebrovaskuläre Ereignisse
In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko letaler und nicht-letaler Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi in dieser Altersgruppe mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Glyxambi wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
Die Ärzte sollten Glyxambi mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Die Bestimmung des Kreatinkinase-Wertes sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.