ZusammensetzungWirkstoffe
Selumetinib als Selumetinibhydrogensulfat
Hilfsstoffe
Koselugo 10 mg Hartkapsel
-Kapselinhalt: Tocofersolan
-Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Carnaubawachs (E 903) und gereinigtes Wasser.
-Drucktinte: Schellack (E 904), Eisenoxid schwarz (E 172), Propylenglycol (E 1520)
Koselugo 25 mg Hartkapsel
-Kapselinhalt: Tocofersolan.
-Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Indigotin (E 132), Eisenoxid gelb (E 172), gereinigtes Wasser, Carnaubawachs (E 903), Maisstärke.
-Drucktinte: Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Indigotin (E 132), Carnaubawachs (E 903), Schellack (E 904), Glycerolmonooleat.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitHartkapsel mit 10 mg oder 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).
Koselugo 10 mg Hartkapsel
Weisse bis cremefarbene, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 10" in schwarzer Tinte.
Koselugo 25 mg Hartkapsel
Blaue, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 25" in schwarzer Tinte.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenKoselugo als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und älter mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der/die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren verfügt.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich oral eingenommen (im Abstand von etwa 12 Stunden).
Die Dosierung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird auf Grundlage der KOF (mg/m2) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m2 nicht empfohlen.
Tabelle 1 Dosierungsschema von Koselugo 25 mg/m2 zweimal täglich
Körperoberfläche (KOF)* Empfohlene Dosis
0,55 – 0,69 m2 Morgens 20 mg und abends 10 mg
0,70 – 0,89 m2 20 mg zweimal täglich
0,90 – 1,09 m2 25 mg zweimal täglich
1,10 – 1,29 m2 30 mg zweimal täglich
1,30 – 1,49 m2 35 mg zweimal täglich
1,50 – 1,69 m2 40 mg zweimal täglich
1,70 – 1,89 m2 45 mg zweimal täglich
≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglich
* Die empfohlene Dosierung für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,55 m2 ist nicht untersucht worden.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
Art der Anwendung
Koselugo ist zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen (siehe Pharmakokinetik).
Koselugo Hartkapseln sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden.
Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.
Versäumte Dosis
Wenn eine Einnahme von Koselugo versäumt wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.
Erbrechen
Wenn es nach der Einnahme von Koselugo zu Erbrechen kommt, soll die Behandlung mit der nächsten planmässigen Einnahme fortgesetzt werden. Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Je nach individueller Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder ein permanentes Absetzen von Koselugo erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).
Die empfohlenen Dosisreduktionen können es erforderlich machen, die Tagesdosis auf zwei Verabreichungen unterschiedlicher Stärke aufzuteilen oder die Behandlung als eine einzige Tagesdosis zu verabreichen (Tabelle 2).
Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
Körperoberfläche Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktio
(KOF) (mg/Einnahme) n* (mg/Einnahme)
morgens abends morgens abends
0,55 – 0,69 m2 10 10 10 einmal täglich
0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
0,90 – 1,09 m2 25 10 10 10
1,10 – 1,29 m2 25 20 20 10
1,30 – 1,49 m2 25 25 25 10
1,50 – 1,69 m2 30 30 25 20
1,70 – 1,89 m2 35 30 25 20
≥ 1,90 m2 35 35 25 25
* Bei Unverträglichkeit, Koselugo nach zweiter Dosisreduktion dauerhaft absetzen
Tabelle 3 Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
Schwere der unerwünschten Wirkung* Empfohlene Dosisänderungen für Koselugo
Kardiomyopathie [siehe Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen]
-Asymptomatische Reduktion der Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen.
linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
um 10 % oder mehr gegenüber dem
Ausgangswert und LVEF unterhalb der
unteren Normalbereichsgrenze
-Symptomatische Reduktion der LVEF Behandlung dauerhaft absetzen.
-Reduktion der LVEF vom Grad 3 oder 4
Okuläre Toxizität [siehe Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen]
-Netzhautablösung (Retinal Pigment Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen.
Epithelial Detachment, RPED) Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
-Retinaler Venenverschluss (RVO) Behandlung dauerhaft absetzen.
Gastrointestinale Toxizität [siehe
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
-Diarrhö von Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit derselben
Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Tagen keine
Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft
absetzen.
-Diarrhö von Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
-Colitis von Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
Hauttoxizität [siehe Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen]
-Grad 3 oder 4 Behandlung bis zur Besserung unterbrechen. Behandlung
mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) [siehe
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
-Erhöhte CPK von Grad 4 -Erhöhte CPK Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
beliebigen Grades und Myalgie oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Wochen keine
Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft
absetzen.
-Rhabdomyolyse Behandlung dauerhaft absetzen.
Andere unerwünschte Wirkungen [siehe
Unerwünschte Wirkungen]
-Unverträglichkeit von Grad 2 -Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
Dosis wiederaufnehmen.
-Grad 4 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
Dosis wiederaufnehmen. Dauerhaftes Absetzen in
Erwägung ziehen.
* Laut CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 5.0 des National Cancer Institute
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
Tabelle 4 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
Morgens Abends
0,55 – 0,69 m2 10 10
0,70 – 0,89 m2 20 10
0,90 – 1,09 m2 20 20
1,10 – 1,29 m2 25 25
1,30 – 1,49 m2 30 25
1,50 – 1,69 m2 35 30
1,70 – 1,89 m2 35 35
≥ 1,90 m2 40 40
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (TNI) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen – Nierenfunktionsstörungen).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo-Kapseln bei Kindern im Alter von weniger als 3 Jahren sind nicht erwiesen. Gegenwärtig stehen keine Daten zur Verfügung.
Ältere Personen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Erwachsenen mit NF1-PN, die älter als 65 Jahre sind, wurde nicht untersucht.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenReduktion der LVEF
Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten wurde über eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem „Expanded Access Program“ teilnahmen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Einschränkung der linksventrikulären Funktion oder einem Ausgangswert der LVEF unterhalb der institutsspezifischen Untergrenze des Normwertes (lower lever of normal, LLN) liegen keine Studienergebnisse vor. Vor Einleiten der Behandlung sollte die LVEF bestimmt werden, um einen Ausgangswert zu dokumentieren. Die Auswurffraktion der Patienten sollte über der institutsspezifischen LLN liegen, bevor eine Behandlung mit Koselugo begonnen wird.
Die Auswurffraktion ist mittels Echokardiogramm vor Einleitung der Behandlung zu bestimmen, im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate, danach alle 6 Monate und wie klinisch angezeigt. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Koselugo zu unterbrechen, die Dosis zu senken oder Koselugo dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Koselugo aufgrund einer reduzierten LVEF unterbrochen wird, ist alle 3 bis 6 Wochen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen. Bei Normalisierung der LVEF auf die institutsspezifische LLN oder darüber ist alle 2 bis 3 Monate oder wie vom Kardiologen angewiesen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen.
Okuläre Toxizität
Die Patienten sind anzuweisen, jede neu auftretende Sehstörung zu berichten. Bei Patienten, die Koselugo erhielten, ist Verschwommensehen als unerwünschtes Ereignis berichtet worden. Bei erwachsenen Patienten mit mehreren Tumorarten, die Koselugo als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln erhielten, sowie bei einem pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom, der unter Monotherapie mit Koselugo stand, sind isolierte Fälle von RPED, CCS und RVO beobachtet worden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
In Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Einleiten der Behandlung sowie zu jedem Zeitpunkt, an dem der Patient über neu aufgetretene Sehstörungen berichtet, empfohlen. Patienten, bei denen eine RPED oder CCS ohne Verringerung der Sehschärfe diagnostiziert wird, sollten bis zu deren Abklingen alle 3 Wochen einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden. Falls eine RPED oder CCS diagnostiziert wird und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, muss die Therapie mit Koselugo unterbrochen und die Dosis bei Wiederaufnahme der Behandlung reduziert werden (siehe Tabelle 2). Wird eine RVV diagnostiziert, muss die Behandlung mit Koselugo permanent abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Anomalien der Laborwerte der Leber
Unter Koselugo können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Koselugo-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Anomalien der Laborwerte der Leber sollten mittels einer Dosisunterbrechung, - reduktion oder durch einen Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Gastrointestinale Toxizität
Den Patienten sollte geraten werden, sofort nach dem ersten Auftreten von weichem Stuhl mit einem Antidiarrhoikum zu beginnen und die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Haut- und subkutane Erkrankungen
Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in den pivotalen klinischen Studien sowohl in der pädiatrischen als auch in der erwachsenen NF1-PN-Population sehr häufig berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronchychie und makulopapulöser Hautausschlag wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.
Patienten sollten auf schwere Hautausschläge überwacht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Vitamin-E-Supplementierung
Die Patienten sind anzuweisen, keine Vitamin-E-Supplemente einzunehmen.
Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
Erhöhung Kreatinin Phosphokinase (CPK)
Erhöhte CPK und Rhabdomyolyse können auftreten. Die Serum-CPK sollte vor Beginn der Behandlung mit Koselugo, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation bestimmt werden. Wenn ein erhöhter CPK-Wert auftritt, müssen die Patienten auf Rhabdomyolyse oder andere Ursachen untersucht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo ausgesetzt, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Erstickungsgefahr
Koselugo ist als Hartkapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Hartkapsel zu verschlucken. Daher sollte Koselugo nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥ 18 Jahren) durchgeführt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Keine Angaben
Wirkung von Koselugo auf andere Arzneimittel
Keine Angaben
Wirkung anderer Arzneimittel auf Koselugo
Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma erhöhen können
Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 19 % und der AUC um 49 %.
Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitor (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 26 % und der AUC um 53 %.
Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit starken oder moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung und Interaktionen" ).
Tabelle 5 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
Körperoberfläche Beträgt die gegenwär Beträgt die gegenwär
tige Dosierung 25 tige Dosierung 20
mg/m2 zweimal mg/m2 zweimal
täglich, ist die täglich, ist die
Dosierung auf 20 Dosierung auf 15
mg/m2 zweimal mg/m2 zweimal
täglich zu senken täglich zu senken
(mg/Dosis) (mg/Dosis)
Morgens Abends Morgens Abends
0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich
0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10
1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10
1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20
1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25
1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25
≥ 1,90 m2 40 40 30 30
Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma senken können
Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) führte zur Reduktion der Cmax von Selumetinib um 26 % und der AUC um 51 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
Effekt von magensäurereduzierenden Wirkstoffen auf Koselugo
Koselugo Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d. h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
Andere Interaktionen
Vitamin E
Koselugo Hartkapseln enthalten Vitamin E in Form des Hilfsstoffs TPGS. Die Patienten sollten daher auf die Einnahme von Vitamin-E-Supplementen verzichten, und bei Patienten, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel einnehmen, sollte deren gerinnungshemmende Wirkung häufiger beurteilt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selumetinib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Patienten sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Koselugo sowie über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche nach deren Abschluss wirksame Massnahmen zur Empfängnisverhütung zu ergreifen. Koselugo wird für Frauen, die schwanger werden können und keine Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Koselugo schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefahr für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo- und Fetotoxizität sowie teratogene Wirkungen bei Mäusen auf (siehe Präklinische Daten). Die Anwendung von Koselugo während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus präklinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Selumetinib mit einem erhöhten Risiko einer verminderten Fertilität verbunden wäre (siehe Präklinische Daten).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Behandlung mit Koselugo ist über Müdigkeit, Schwäche und Sehstörungen berichtet worden. Koselugo hat daher einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten, bei denen diese Symptome auftreten.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie wurde in einer zusammengefassten Population von 74 pädiatrischen Patienten (20–30 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) mit NF1 und inoperablem PN untersucht (NF1-PN pädiatrischer Pool). Dieser pädiatrische "Pool" von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase II Studie, Stratum 1 und 24 Patienten in der SPRINT Phase I Studie. Zudem wurden Sicherheitsdaten von 137 erwachsenen Patienten mit NF1 und inoperablem PN aus der Phase-III-Studie KOMET (D134BC00011) berücksichtigt.
Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib im NF1-PN pädiatrischen Pool betrug etwa 55 Monate (Spanne: < 1 – < 97 Monate). Bei 61 % der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate und bei 16 % der Patienten > 72 Monate.
Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib bei erwachsenen Patienten mit NF1-PN betrug etwa 12 Monate (Spanne: < 1 – < 32 Monate). Bei 50.4 % der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie < 12 Monate und bei 49.6 % der Patienten > 12 Monate.
Im pädiatrischen Pool (N = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (87%), Diarrhö (81%), abdominale Schmerzen (77%), erhöhte CPK im Blut (77%), Übelkeit (77%), Hautausschlag (akneiform) (65%), trockene Haut (62%), Fieber (60%), asthenische Ereignisse (60%), Paronychie (57%), Stomatitis (55%), Hämoglobin vermindert (54%), nicht-akneähnliche Hautausschläge (51%), Albumin im Blut erniedrigt (51%), erhöhter AST (51%), Pruritus (47%), Haarveränderungen (39%), erhöhter ALT (39%), Obstipation (39%), Dermatitis (37%), Epistaxis (34%), Kreatinin im Blut erhöht (32%), Hämaturie (31%), peripheres Ödem (30%), Auswurffraktion vermindert (28%), Proteinurie (28%), Sinustachykardie (27%), Hautinfektion (23%), erhöhter Blutdruck (18%), verschwommenes Sehen (15%) und Gesichtsödem (11%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (18%), Paronychie (14%), Erbrechen (12%), erhöhte CPK im Blut (10%), Fieber (8%), Hautausschlag (akneiform) (4%), Hautinfektion (4%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautausschlag (nicht-akneähnlich) (3%), Übelkeit (3%), abdominale Schmerzen (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%), trockene Haut (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen wurden bei 82% bzw. 39% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (32%), Paronychie (23%), Übelkeit (19%), Diarrhöe (15%) und Fieber (11%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
Unter den erwachsenen Patienten von NF1-PN waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 20 %) akneiforme Hautausschläge (54,7 %), erhöhte CPK im Blut (37,2 %), Diarrhö (29,9 %), nicht-akneiforme Hautausschläge (27,0 %) und Erbrechen (19,7%).
Unerwünschte Wirkungen, die zu Dosisunterbrechungen und -reduzierungen führten, wurden bei 31,0 % bzw. 16,9 % der Patienten gemeldet. Bei insgesamt 24,8 % der Patienten führten unerwünschte Wirkungen zu einer Dosisanpassung von Selumetinib (entweder Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen). Die einzige Nebenwirkung, die zu einer Dosisanpassung (Inzidenz ≥ 5 %) von Selumetinib führte, war ein Anstieg der CPK im Blut (5,8 %). Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 1,5 % der Patienten gemeldet.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren ein Anstieg der CPK im Blut (7 %), Paronychie (3 %) und akneiforme Hautausschläge (2 %).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 6 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die in den Selumetinib-Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit NF1-PN festgestellt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
Tabelle 6 In den Selumetinib-NF1-PN-Studien gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
MedDRA SOC und Pädiatrischer Pool KOMET-Studie b (N =
MedDRA-Begriff a (N = 74) 137)
Gesamthäufig- keit Häufigkeit von Gesamthäufigkeit Häufigkeit von
(Alle CTCAE-Grade) c CTCAE-Grad 3 und (Alle CTCAE-Grade) c CTCAE-Grad 3 und
höher d höher e
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Hämoglobin erniedrig Sehr häufig (54 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (11 %) Häufig (2 %)
t*
Herzerkrankungen
Auswurffraktion Sehr häufig (28 %) Häufig (1 %) Häufig (7 %) Häufig (1 %)
vermindert^
Sinustachykardie Sehr häufig (27 %) - - -
Augenerkrankungen
verschwommenes Sehr häufig (15 %) - Häufig (4 %) -
Sehen^
Retinale Pigmentepit Gelegentlich - Gelegentlich -
helablösung (RPED)/
Zentralseröse
Retinopathie (CSR)*
††
Retinaler Venenversc Gelegentlich - Gelegentlich -
hluss (RVO)*††
Leber- und Gallenerk
rankungen
AST erhöht Sehr häufig (51 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (12 %) Häufig (1 %)
ALT erhöht Sehr häufig (39 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (11 %) Häufig (1 %)
Infektionen
Hautinfektion * Sehr häufig (23 %) Häufig (4 %) Häufig (6 %) Häufig (2 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Albumin im Blut Sehr häufig (51 %) - Häufig (2 %) -
erniedrigt *
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
CPK im Blut erhöht^ Sehr häufig (77 %) Sehr häufig (10 %) Sehr häufig (37 %) Häufig (7 %)
Atemwegs-, Brustkorb
- und Mittelfellerkr
ankungen
Nasenbluten Sehr häufig (34 %) - Häufig (2 %) -
Dyspnoe * Häufig (8 %) - Häufig (3 %) Häufig (1 %)
Magen-Darm-Erkrankun
gen
Erbrechen^ Sehr häufig (87 %) Sehr häufig (12 %) Sehr häufig (20 %) -
Diarrhö^ Sehr häufig (81 %) Sehr häufig (18 %) Sehr häufig (30 %) -
Übelkeit^ Sehr häufig (77 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (17 %) -
Abdominale Schmerzen Sehr häufig (77 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (10 %) Häufig (2 %)
*
Stomatitis ^* Sehr häufig (55 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (14 %) Häufig (1 %)
Obstipation Sehr häufig (39 %) - Sehr häufig (10 %) -
Mundtrockenheit Häufig (5 %) - Häufig (6 %) -
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Hautausschläge Sehr häufig (65 %) Häufig (4 %) Sehr häufig (55 %) Häufig (2 %)
(akneiform) ^*
Trockene Haut Sehr häufig (62 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (13 %) -
Paronychie ^ Sehr häufig (57 %) Sehr häufig (14 %) Sehr häufig (17 %) Häufig (3 %)
Hautausschläge Sehr häufig (51 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (27 %) Häufig (1 %)
(nicht akneiform) ^*
Pruritus Sehr häufig (47 %) - Häufig (7 %) -
Haarveränderungen ^* Sehr häufig (39 %) - Sehr häufig (18 %) -
Dermatitis * Sehr häufig (37 %) Häufig (3 %) Häufig (4 %) -
Allgemeine Erkrankun
gen
Fieber Sehr häufig (60 %) Häufig (8 %) Häufig (5 %) Häufig (1 %)
Asthenische Ereignis Sehr häufig (60 %) - Sehr häufig (15 %) -
se *
Periphere Ödeme * Sehr häufig (30 %) - Sehr häufig (16 %) -
Gesichtsödem * Sehr häufig (11 %) - Häufig (4 %) -
Erkrankungen der
Nieren- und Harnwege
Kreatinin im Blut Sehr häufig (32 %) Häufig (1 %) Häufig (2 %)
erhöht
Hämaturie Sehr häufig (31 %) Häufig (1 %) Häufig (2 %) -
Proteinurie Sehr häufig (28 %) - - -
Gefässerkrankungen
Erhöhter Blutdruck * Sehr häufig (18 %) - Häufig (4 %) Häufig (2 %)
a Daten des NF1-PN pädiatrischen Pools (N = 74) stammen aus SPRINT Phase I (D1532C00057, N = 24), SPRINT Phase II, Stratum 1 (D1532C00057, N = 50). In der UAW-Tabelle 6 wird der prozentuale Anteil der Häufigkeit auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.
b Die Daten des NF1-PN Adult Pool stammen aus der KOMET-Studie (D134BC00001, N = 137). In der UAW-Tabelle 6 wird der prozentuale Anteil der Häufigkeit auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.
c Gemäss den „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)“ des National Cancer Institute (NCI) verwendeten alle Studien CTCAE v5.0, mit Ausnahme der pädiatrischen SPRINT-Studie, die CTCAE v4.03 verwendete.
d Alle Ereignisse waren CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme von zwei CTCAE-Grad-4-Ereignissen mit erhöhtem Blut-CPK und einem CTCAE-Grad-4-Ereignis mit erhöhtem Blut-Kreatinin. Es gab keine Todesfälle.
e Alle Ereignisse waren CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Grad-4-Ereignisses mit Fieber und vier CTCAE-Grad-4-Ereignissen mit erhöhtem CPK-Wert im Blut. Es gab keine Todesfälle.
In der SPRINT-Studie wurden alle Laboranomalien als UEs gemeldet. In anderen Studien, die in den NF1-PN-Pool für Kinder und in KOMET Studie aufgenommen wurden, wurden Laboranomalien nur dann als UE gemeldet, wenn sie die SAE-Kriterien erfüllten, zum Abbruch der Studie führten oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch relevant waren.
CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase.
^ Siehe Beschreibung der ausgewählten Nebenwirkungen
†† UAWs, die in anderen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten (N = 347) mit verschiedenen Tumorarten unter Behandlung mit Selumetinib 75 mg zweimal täglich festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen oder erwachsenen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.
* UAW, die auf der Gruppierung einzelner bevorzugter Begriffe (PT) basieren:
Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
Asthenische Ereignisse: Müdigkeit, Asthenie
Albumin im Blut verringert: Hypoalbuminämie, Blutalbumin verringert
CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, KontaktdermatitisDyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Dyspnoe in Ruhe
Gesichtsödem: Periorbitales Ödem, Gesichtsödem, Lippenschwellung, Augenlidödem, Schwellung im Gesicht
Hämoglobin verringert: Anämie, Hämoglobin verringert
Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
Erhöhter Blutdruck: Hypertonie, erhöhter Blutdruck
Periphere Ödeme: periphere Ödeme, Ödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Schwellungen
RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
Hautausschläge (akneiform): Dermatitis acneiformis, Akne, Follikulitis
Hautausschläge (nicht akneiform): makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, juckender Ausschlag
Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
Stomatitis: Stomatitis, Mundgeschwür, Aphthen, Zahnfleischschwellung
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der SPRINT Studie wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 21 (28 %) Patienten berichtet; die Mehrheit der Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinem Behandlungsabbruch; zwei Fälle führten zu einer Behandlungsunterbrechung und dann zu einer Dosisreduktion. 17 von den 21 Patienten hatten sich erholt, für 4 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 441 Tage (mediane Dauer 108 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung des Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jedem Zeitpunkt im Normbereich.
Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotalen Studien aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 10 (6,5 %) Patienten eine LVEF-Reduktion (PT: Ejektionsfraktion verringert) gemeldet; darunter bei einem dieser Patienten (0,7 %) eine Nebenwirkung des Schweregrads 3 gemäss CTCAE. Bei 2 (1,5 %) Patienten führte die LVEF-Reduktion zu einer Dosisunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 7 der 10 Patienten erholt. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer LVEF-Reduktion betrug 169 Tage (ca. 6 Monate) [mediane Dauer 112,5 Tage (ca. 4 Monate)].
Okuläre Toxizität
In der SPRINT Studie traten bei 15 (20 %) der 74 pädiatrischen Patienten, die Koselugo erhielten, verschwommenes Sehen, Photophobie, Katarakte und okuläre Hypertonie auf. Verschwommenes Sehen hatte bei 2 (2,7 %) der Patienten eine Unterbrechung der Behandlung zur Folge. Die okuläre Toxizität klang bei 13 (87 %) der 15 Patienten wieder ab. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" . Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 5 (4 %) Patienten ein CTCAE-Ereignis von Grad 1 mit verschwommenem Sehen gemeldet. Bei einem Patienten (0,7 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Ereignisse wurden ohne Dosisreduktion behandelt und zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich alle 5 Patienten erholt.
Verschwommenes Sehen, Katarakte und Glaskörpertrübungen traten bei 8 (6 %) von 137 erwachsenen Patienten im NF1-PN Erwachsenen-Pool, die Koselugo erhielten, auf. Die okuläre Toxizität klang bei 100 % von 8 Patienten wieder ab.
Paronychie
Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 42 Patienten (57%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 574 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 50 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 10 Patienten (14%) auf. Bei 16 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 7 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (1,4%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 39 der 42 Patienten erholt.
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 23 (17 %) Patienten eine Paronychie gemeldet. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten einer Paronychie mit maximalem CTCAE-Grad betrug 206 Tage (ca. 7 Monate) und die mittlere Dauer des Ereignisses betrug 63 Tage (ca. 2 Monate). 19 (13,9 %) Patienten hatten einen maximalen CTCAE-Grad von 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 traten bei 4 (3 %) Patienten auf. Ein Patient (0,7 %) musste die Behandlung aufgrund einer Paronychie unterbrechen, und bei 3 Patienten (2,2 %) führte eine Paronychie zu einer Dosisreduktion. Bei keinem der Patienten führte eine Paronychie zu einem Abbruch der Behandlung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 11 der 23 Patienten erholt.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut
Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 57 Patienten (77%) in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 112 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 142 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und bei zwei Patienten (2,7 %) war eine Behandlungsunterbrechung erforderlich. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 7 Patienten (9,5%) auf. Zwei Ereignisse von Grad 4 führten zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 48 der 57 Patienten erholt.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) traten bei 51 (37 %) Patienten unerwünschte Ereignisse in Form eines Anstiegs der CPK im Blut auf. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten CTCAE-Gradesbetrug 103 Tage (ca. 3 Monate), und die mittlere Dauer der Ereignisse betrug 122 Tage (ca. 4 Monate). 42 Patienten (30,7 %) hatten einen maximalen CTCAE-Grad von 1 oder 2. Bei 5 (3,6 %) Patienten traten Ereignisse mit maximalem CTCAE-Grad 3 auf, und bei 4 (2,9 %) Patienten traten Ereignisse mit CTCAE-Grad 4 auf. Bei 6 Patienten kam es zu einem Anstieg der CPK im Blut, was zu Dosisunterbrechungen führte, und bei 3 Patienten war eine Dosisreduzierung erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 21 der 51 Patienten erholt.
Gastrointestinale Toxizitäten
Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Reaktionen in der SPRINT Studie waren Erbrechen (64 Patienten, 87%), Diarrhö (60 Patienten, 81%), Übelkeit (57 Patienten, 77%) und Stomatitis (41 Patienten, 55%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (11 Patienten, 15%), Übelkeit (2 Patienten, 2,7%) und Erbrechen (7 Patienten, 9,5%) berichtet. Bei einem Patienten (1,4%) hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Eine Dosisreduktion war bei zwei Patienten (2,7 %) mit Stomatitis erforderlich. Ein Ereignis von Übelkeit und ein Ereignis von Stomatitis führten zum Abbruch der Behandlung. Bei unerwünschten Ereignissen von Erbrechen war weder eine Dosisreduktion noch ein Behandlungsabbruch erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 66 der 71 Patienten erholt.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) waren Diarrhö (41 Patienten, 30 %), Erbrechen (27 Patienten, 20 %), Übelkeit (23 Patienten, 17 %) und Stomatitis (19 Patienten, 14 %) die am häufigsten gemeldeten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die meisten dieser Ereignisse waren CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei einem Patienten (0,7 %) wurde ein CTCAE-Ereignis von Grad 3 für Stomatitis gemeldet. Bei jeweils 2 Patienten (1,5 %) mit Übelkeit und Erbrechen und bei jeweils 1 Patienten (0,7 %) mit Diarrhö und Stomatitis war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Bei jeweils einem Patienten (0,7 %), bei dem eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form von Übelkeit und Stomatitis auftrat, wurde die Dosis reduziert. Ein Patient berichtete über Übelkeit, die zum Abbruch der Behandlung führte.
Hauttoxizitäten
Akneiformer Hautausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 45 Patienten (61%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 55 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 176 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 Patienten (4%) berichtet.
Andere (nicht-akneiforme) Hautausschläge wurden bei 39 Patienten (53%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurden bei 75 (54,7 %) Patienten Hautausschläge (akneiform) beobachtet [mittlere Zeit bis zum Auftreten 12 Tage; mittlere Dauer von 124 Tagen (ca. 4 Monate) für das Ereignis mit dem höchsten CTCAE-Grad]. 72 (53 %) Patienten berichteten über Nebenwirkungen mit dem höchsten CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei 3 (2,2 %) Patienten wurden Ereignisse des CTCAE-Grades 3 gemeldet. Bei 3 Patienten (2,2 %) führten akneiforme Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei jeweils 2 Patienten (1,5 %) führten akneiforme Hautausschläge zu einer Dosisreduktion oder zum Abbruch der Behandlung. Hautausschläge (nicht akneiform) wurden bei 37 (27 %) Patienten beobachtet und waren überwiegend (36 Patienten, 26,3 %) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.
Haarveränderungen
In der SPRINT-Studie traten bei 29 Patienten (39%) Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 14 Patienten (19%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 21 Patienten (28%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Bei den erwachsenen Patienten von NF1-PN (N = 137) traten bei 24 (18 %) Patienten als unerwünschte Ereignisse Haarveränderungen auf [gemeldet als (PT: Haarfarbenveränderungen) bei 6 (4,4 %) Patienten und Ausdünnung der Haare (PT: Alopezie) bei 20 (14,6 %) Patienten]. Alle Fälle waren entweder CTCAE-Grad 1 oder CTCAE-Grad 2. Bei einem (0,7 %) Patienten wurde eine Dosisunterbrechung und bei zwei (1,5 %) Patienten eine Dosisreduktion gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungFür eine Überdosierung steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten und falls notwendig in geeigneter Weise überwacht werden. Eine Dialyse ist zur Behandlung von Überdosierung unwirksam.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EE04
Wirkungsmechanismus
Selumetinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). MEK1/2-Proteine stellen wichtige Komponenten des RASregulierten RAF-MEK-ERK-Signalweges dar, der häufig bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wird. Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und hemmt das Wachstum von Zelllinien, die über den RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert werden.
Pharmakodynamik
In genetisch modifizierten Mausmodellen der NF1, die Neurofibrome hervorbringen, die hinsichtlich Genotyp und Phänotyp humanen Typ-1-Neurofibromen entsprechen, bewirkt die orale Verabreichung von Selumetinib eine Hemmung der ERK-Phosphorylierung sowie eine Reduktion von Volumen, Proliferation, Anzahl und Wachstum der Neurofibrome.
Weitere Informationen
Kardiale Elektrophysiologie
Bei einer Dosis in Höhe des 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Koselugo das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Selumetinib bei pädiatrischen and erwachsenen NF1-PN-Patienten wurde in den folgenden Studien wie unten beschrieben untersucht.
SPRINT Phase II Stratum 1, NF1-PN Patienten (2 bis ≤ 18 Jahre)
Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20 % der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20 %, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60 % waren männlich, 84 % waren kaukasisch.
Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66 % (95 %-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR). Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95 %-KI: 30,0; 58,7).
Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82 %) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
Aktualisierte Ergebnisse gemäss Data Cut-off vom 31. März 2021
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 68 % (95 %-KI, 53,3 – 80,5). Von den 68 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,3 Monaten war die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens sowie der Anteil der Patienten mit einer DoR von mehr als 12 Monaten unverändert. Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht.
KOMET, NF1-PN Patienten (≥ 18 Jahre)
Die Wirksamkeit von KOSELUGO bei erwachsenen Patienten wurde in einer multizentrischen internationalen Phase-III-Studie mit parallelem, 1:1 randomisiertem, doppelblindem, placebokontrolliertem 2-armigem Design untersucht. Insgesamt wurden 145 Patienten randomisiert um entweder zweimal täglich Selumetinib 25 mg/m2 (BSA) oder Placebo über 12 Zyklen (28-Tage-Zyklen) zu erhalten. Nach dem Abschluss von Zyklus 12 wechselten die Placebopatienten zu unverblindetem Selumetinib. Dies fand zu einem früheren Zeitpunkt statt, wenn ein Fortschreiten der Erkrankung durch die unabhängige zentrale Überprüfung (Independant Central Review, ICR) bestätigt wurde. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn ein Patient keinen klinischen Nutzen mehr daraus zog, eine inakzeptable Toxizität auftrat, der Patient sich dagegen entschied, bei Fortschreiten der Erkrankung (PN) oder nach Ermessen des Prüfarztes.
In die KOMET-Studie wurden männliche und weibliche erwachsene Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren bei Studienaufnahme) mit einer NF1-Diagnose eingeschlossen, die symptomatische, inoperable PN haben; mindestens ein Ziel-PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist; einen Score zur Erfassung chronischer Schmerzen im Ziel-PN, der für einen Mindestzeitraum dokumentiert ist (an mindestens 4 von 7 Tagen für mindestens 2 Wochen während des Screening-Zeitraums) sowie eine stabil eingestellte Medikation gegen chronische PN-Schmerzen zum Zeitpunkt der Aufnahme.
Das Ziel-PN, das klinisch relevanteste PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist, und gegebenenfalls ein zusätzliches Nicht-Ziel-PN wurden anhand einer zentral ausgelesenen volumetrischen MRT-Analyse gemäss den REiNS-Kriterien auf ihre Ansprechrate untersucht. Das Ansprechen des Tumors wurde zu Studienbeginn und während der Behandlung nach jeweils 4 Zyklen bis Zyklus 24 und anschliessend nach jeweils 6 Zyklen untersucht. Bei den Patienten wurden volumetrische MRT-Untersuchungen des Ziel- und Nicht-Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs durchgeführt.
Demografische sowie krankheitsbezogene Charakteristika zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen dem Selumetinib- und dem Placebo-Studienarm gut ausgewogen, mit folgenden Ausnahmen: medianes Volumen der Ziel-PN (Selumetinib: 110,18 ml, Placebo: 221,85 ml), prozentualer Anteil von Patienten mit Ziel-PN-bedingter Entstellung (Selumetinib: 32,4 %; Placebo: 23,0 %) und prozentualer Anteil von Patienten mit Nicht-Ziel-PN-Tumoren (Selumetinib: 25,4 %; Placebo: 40,5 %). Die demografischen Ausgangsdaten in den Selumetinib- und Placebo-Gruppen waren wie folgt: das Durchschnittsalter bei der Aufnahme betrug 29 Jahre (Bereich: 18 bis 60 Jahre), männlich (51,7 %), weiss (55,9 %) und asiatisch (31 %). Die mittlere Anzahl der PN-bedingten Morbiditäten betrug 2. Die häufigsten PN-bedingten Morbiditäten waren Schmerzen, motorische Dysfunktion und Entstellungen, von denen 23 % oder mehr der Patienten in beiden Gruppen betroffen waren. Atemwegs-, Seh- und Darm-/Blasenbeschwerden traten seltener auf und betrafen 4,2 % oder weniger der Patienten in der Selumetinib- und der Placebogruppe.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) für Selumetinib bis zum Ende von Zyklus 16. Die ORR wurde definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (Verschwinden des Ziel-PN, bestätigt durch aufeinanderfolgende Scans innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (Volumenabnahme des Ziel-PN ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert, bestätigt durch aufeinanderfolgende Scans innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) bis zum Ende von Zyklus 16, wie durch die ICR gemäss REiNS-Kriterien bestimmt.
Bei der geplanten Primäranalyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante ORR im Vergleich zu Placebo. Am Ende von Zyklus 16 lag die ORR für Selumetinib bei 19,7 % (95%-KI: 11,2; 30,9) gegenüber einer ORR für Placebo von 5,4 % (95%-KI: 1,5; 13,3). Es wurde kein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht. Die mediane TRR betrug 3,7 Monate (95%-KI: 3,61; 11,07).
Zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts (data cut-off, DCO) betrug die mediane Gesamtdauer der Exposition 749 Tage (ungefähr 25 Monate) bei Patienten, die auf Selumetinib randomisiert waren.
Bei den Patienten mit Ansprechen in der Primäranalyse wurde die mediane DoR ab dem Beginn des Anprechens nicht erreicht, und 9 Patienten (64,3 %) wiesen eine DoR von 12 Monaten oder länger auf.
Explorative Subgruppenanalysen der ORR bis Zyklus 16 im Selumetinib-FAS (Full Analysis Set) nach ethnischer Herkunft stellten sich wie folgt dar. Am Ende von Zyklus 16 lag die ORR für Selumetinib in der Subgruppe Weiss für Selumetinib bei 7,9 % (3 von 38 Patienten) gegenüber einer ORR für Placebo von 4,7% (2 von 43 Patienten) und in der Subgruppe Asiatisch für Selumetinib bei 45,5 % (10 von 22 Patienten) gegenüber einer ORR für Placebo von 0% (0 von 23 Patienten). Aufgrund des explorativen Charakters und der kleinen Patientenzahlen sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.
PharmakokinetikDie pharmakokinetischen (PK) Parameter bei pädiatrischen Patienten (3 bis < 18 Jahre) mit NF1-PN und bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) mit NF1-PN sind vergleichbar.
In der SPRINT-Phase-II-Stratum-1-Studie betrug bei der Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen 3 und ≤ 18 Jahren) das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62 %) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
In der KOMET-Studie betrug bei der Verabreichung der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 zweimal täglich bei erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 789 (47 %) ng/ml und die Fläche unter der Plasma-Wirkstoffkonzentrations-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2986 (43 %) ng•h/ml.
In allen Altersgruppen lag der minimale Akkumulationsbereich nach Verabreichung von Selumetinib bei 1,2 bis 1,5.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib betrug bei gesunden erwachsenen Probanden 62 %.
Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (tmax).
Einfluss von Nahrung
Eine populationsbasierte PK-Analyse, die Kinder und jugendliche Patienten mit NF1 und inoperablen PN, erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen und gesunde erwachsene Probanden aus 15 Studien umfasste, zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oder fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand (23,1 % bzw. 20,7 %), die nicht als klinisch relevant angesehen wurde (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der Cmax um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16 % zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden.
Bei gesunden erwachsenen Probanden hatte die Verabreichung einer 50-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit eine im Vergleich zur Nüchterngabe um 60 % geminderte Cmax zur Folge. Die AUC von Selumetinib wurde um 38 % reduziert, während sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) um etwa 0,9 Stunden verlängerte.
Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden.
Distribution
Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m2 KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern. Vergleichbare Werte wurden bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 25 mg/m2 beobachtet und lagen zwischen 40 und 3710 l. Diese Werte deuten auf eine mässige Verteilung im Gewebe hin.
Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1 %), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35 %).
Metabolismus
In vitro durchläuft Selumetinib Reaktionen des Phase-I-Metabolismus einschliesslich Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette, aus denen Amid- und Säuremetaboliten hervorgehen. CYP3A4 ist das für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib hauptsächlich verantwortliche Isoenzym, während CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 in geringerem Masse daran beteiligt sind. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Selumetinib ausserdem direkt Reaktionen des Phase-2-Metabolismus durchläuft, die Glucuronidkonjugate hervorbringen und an denen vor allem die Enzyme UGT1A1 und UGT1A3 beteiligt sind. Die Glucuronidierung stellt einen wichtigen Eliminationsweg für die Phase-1-Metaboliten von Selumetinib dar, woran mehrere UGT-Isoenzyme beteiligt sind. Schätzungen zufolge können 56 % der festgestellten intrinsischen Clearance von Selumetinib in vitro auf den CYP-Metabolismus und ca. 29 % auf direkte Glucuronidierung durch UGT-Enzyme zurückgeführt werden.
Nach oraler Gabe von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40 % der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22 %), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7 %), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3 %) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4 %) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59 % der Dosis in den Faeces (19 % in unveränderter Form) nachweisbar, während 33 % der verabreichten Dosis (< 1 % unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.
Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m2 KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.
Bei erwachsenen Patienten hatte Selumetinib nach einer Dosis von 25 mg/m2 eine scheinbare orale Clearance von 14,1 l/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von etwa 9,04 Stunden.
Interaktionen
In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6.
Wechselwirkungen mit Transportproteinen
In-vitro-Studien zufolge stellt Selumetinib ein Substrat für BCRP und den P-gp-Transporter dar; klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Selumetinib in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung keine Hemmwirkung auf Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), P-Glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ausübt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, N = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, N = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, N = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86 % bzw. 69 %. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159 % bzw. 141 % (Child-Pugh B) und 157 % bzw. 317 % (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; N = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35 % grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20 % AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik "Dosierung/ Anwendung" ).
Ethnische Zugehörigkeit
Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanisch-asiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Überschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.
In einer 26-wöchigen Studie an Mäusen mit einer Dosis, bei der das 28-Fache der freien AUC beim Menschen bei MRHD erreicht wurde, wurde bei männlichen Mäusen eine vaskuläre Stauung im Corpus cavernosum des Musculus bulbocavernosus festgestellt, was zu signifikanter Harnwegsobstruktion sowie Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre und frühzeitigem Tod führte.
Mutagenität
Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (Cmax) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m2 KOF um etwa den Faktor 27.
Karzinogenität
Selumetinib hat in einer 6monatigen Studie an rasH2-transgenen Mäusen mit freien Expositionen, die das 24-Fache (weibliche Tiere) bzw. das 16-Fache (männliche Tiere) der freien klinischen AUC bei Anwendung der MRHD betrugen, sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit freien Expositionen in Höhe des 2,9-Fachen (weibliche Tiere) bzw. 3,7-Fachen (männliche Tiere) der klinischen freien AUC bei MRHD-Verabreichung keine kanzerogenen Wirkungen gezeigt.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).
Embryofetale Toxizität
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.
Prä- und postnatale Entwicklung
Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (Cmax) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.
Selumetinib und dessen aktive Metaboliten traten in die Milch laktierender Mäuse über und waren dort in Konzentrationen nachzuweisen, die ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprachen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Trocknungsmittel nicht entfernen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer67410 (Swissmedic)
PackungenKoselugo 10 mg und 25 mg Hartkapseln: Kunststoffflasche à je 60 Hartkapseln mit kindersicherem Verschluss und Kieselgel als Trocknungsmittel [A].
ZulassungsinhaberinAlexion Pharma GmbH, 6340 Baar, Schweiz
Stand der InformationJuni 2026
|
