Orales nichtsteroidales Antiandrogen 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flutamidum.

1 Tablette enthält: 250 mg Flutamid, Excipiens pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Flutamid, die aktive Substanz in Flucinom, ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, das den intrazellulären Transport und/oder die Bindung von Dihydrotestosteron am Zellkern verhindert.
Die Behandlung von Ratten, Hunden und Pavianen mit Flutamid führte zu einer signifikanten Reduktion des Prostatagewichtes.
In klinischen Prüfungen bei fortgeschrittenen Prostatakarzinomen zeigte sich ein signifikanter Therapieerfolg sowohl bei vorbehandelten (Orchiektomie und/oder Östrogen) als auch bei nicht vorbehandelten Patienten. Vor allem wurde eine Reduktion in der Grösse und/oder Induration der Prostata festgestellt. Im weiteren konnte eine Reduktion in Grösse oder Anzahl von Knochen- und Weichteilmetastasen beobachtet werden. Auch eine Verminderung von Knochenschmerz, Reduktion der sauren Phosphatase und erwünschte Gewichtszunahme konnten festgestellt werden.
In einer klinischen Studie bei lokal begrenztem Prostatakarzinom (Stadium B2-C) zeigte sich die Kombinationstherapie von Flutamid mit einem LHRH-Agonisten plus einer entsprechenden Radiotherapie der alleinigen Radiotherapie ohne vorgängige Androgensuppression überlegen (Tumorvolumen, Tumorkontrolle, rückfallsfreie Überlebenszeit). Ein Überlebensvorteil (overall survival) konnte in dieser Studie noch nicht gezeigt werden.
Die Kombination von Flutamid mit einem LHRH-Agonisten unterdrückt sowohl die testikuläre als auch die adrenale Androgenaktivität (maximale Androgen-Suppression).

Pharmakokinetik

Absorption/Metabolismus
Flutamid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert, und mit einer Halbwertszeit von 0,9 Stunden zu seinem pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten alpha-Hydroxy-Flutamid metabolisiert. Mittlere Flutamid-Plasmaspitzenkonzentrationen von 92-113 ng/­ml werden 1,3-1,5 Stunden nach Verabreichung einer 250-mg-Tablette Flucinom gemessen. Mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen des aktiven Metaboliten von 894 ng/­ml werden 2,7 Stunden nach Verabreichung einer 250-mg-Tablette Flucinom gemessen. Steady-state-Plasmaspiegel werden für beide Substanzen nach Mehrfachgabe über 5 Tage erreicht.
Nach oraler Verabreichung von 200 mg Tritium-markiertem Flutamid wurden 10 verschiedene Metaboliten identifiziert. Gesamtradioaktivitäts-Spitzenspiegel von 3,1 µg/­ml wurden 2 Stunden nach Verabreichung gemessen. Eine Stunde nach Verabreichung liegen 2,4% der Radioaktivität im Plasma in Form von Flutamid und 22,9% der Radioaktivität in Form des aktiven alpha-Hydroxy-Flutamids vor. Innert 2 Tagen erscheinen 45% der Radioaktivität im Urin und 2% im Stuhl, während die restliche Radioaktivität in Form von Tritium-markiertem Wasser im Körper zurückgehalten wird.

Distribution
Es liegen keine Daten zum Verteilungsvolumen vor. Flutamid liegt im steady-state zu 94-96% gebunden an Plasmaproteine vor, sein aktiver Metabolit zu 92-94%.

Elimination
Distributionshalbwertszeiten (t ½  alpha) für Flutamid und seinen aktiven Metaboliten betragen 0,8 bzw. 1,7 Stunden. Eliminationshalbwertszeiten (t ½  beta) betragen 7,8 bzw. 8,1 Stunden. Flutamid und seine Metabolite werden vorwiegend renal ausgeschieden (s. obige Messungen mit Tritium-markiertem Flutamid). Innerhalb von 2 Tagen sind 91% der gesamten verabreichten Dosis ausgeschieden (innerhalb von 3 Tagen 98%).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die pharmakokinetischen Parameter bei jungen erwachsenen Freiwilligen, bei Freiwilligen wie bei Patienten über 65 Jahren zeigen keine klinisch relevanten Unterschiede.
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flucinom Tabletten werden zur palliativen Behandlung des Prostatakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt. Flutamid kann sowohl bei Fällen, welche unbehandelt waren, als auch bei Patienten, die auf eine hormonale Behandlung schlecht oder nicht angesprochen haben bzw. refraktär geworden sind, angewendet werden.
Flucinom ist indiziert zur adjuvanten Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (Stadium B2-C) in Kombination mit einem LHRH-Agonisten und geeigneter Radiotherapie. Die Therapiedauer beträgt in diesem Fall maximal 16 Wochen.

Dosierung/Anwendung

Zur palliativen Behandlung des Prostatakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium beträgt die Dosierung 3× täglich 1 Tablette zu 250 mg (750 mg/­Tag). Die Tabletten sollten ½ Stunde vor den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Therapie wird fortgesetzt, solange der Patient anspricht oder der Tumorverlauf sich stabilisiert. Bei erneuter Tumorprogression oder Zunahme von tumorbedingten Symptomen, muss eine Änderung der Behandlungsmethode in Betracht gezogen werden. Z.B. kann Flutamid abgesetzt werden, um das in der Literatur beschriebene Syndrom nach Absetzen der Antiandrogene (Antiandrogen-Withdrawal Syndrom) auszulösen. Dabei kam es bei Patienten mit therapieresistenter progredienter Krankheit nach Absetzen der Antiandrogene zu einer Abnahme des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Tumorwachstums.
Toxische Erscheinungen, welche zu einem Therapieabbruch führen könnten, sind nicht zu erwarten.
Bei der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms in Kombination mit einem LHRH-Agonisten plus geeigneter Radiotherapie beträgt die empfohlene Dosis 3× täglich 1 Tablette zu 250 mg (750 mg/­Tag). Die Tabletten sollten ½ Stunde vor den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Dabei können der LHRH-Agonist und Flucinom entweder gleichzeitig verabreicht werden, oder die Flucinom-Behandlung 24 Stunden vor Einleitung der LHRH-Behandlung begonnen werden. Die Flucinom-Behandlung sollte 8 Wochen vor der Radiotherapie begonnen werden und während der gesamten Radiotherapie fortgesetzt werden. Die maximale Behandlungsdauer beträgt in diesem Fall 16 Wochen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Flutamid.
Gemäss Indikation ist Flutamid nicht zur Anwendung bei Frauen und Kindern bestimmt.

Vorsichtsmassnahmen
Über Transaminase-Anstieg, Gelbsucht infolge Cholestase, hepatische Nekrose und hepatische Encephalopathie wurde im Zusammenhang mit der Einnahme von Flutamid berichtet. Die hepatischen Veränderungen sind normalerweise nach Abbruch der Therapie oder Reduktion der Dosis reversibel, jedoch wurden vereinzelt Todesfälle nach schweren Leberschäden bei Patienten unter Flutamid-Therapie gemeldet. Periodische Leberfunktionstest sollten deshalb bei allen Patienten in Betracht gezogen werden und vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung durchgeführt werden. Patienten, deren Serumtransaminasen um mehr als das Doppelte bis Dreifache über dem oberen Normwert liegen, sollten nicht mit Flucinom behandelt werden.
Leberfunktionstests müssen regelmässig bei allen Patienten durchgeführt werden. In den ersten vier Monaten sollten die entsprechenden Laboruntersuchungen monatlich durchgeführt werden, anschliessend regelmässig sowie beim ersten Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, Übelkeit, Erbrechen, anhaltende Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Beschwerden). Falls das Ergebnis der Laboruntersuchung auf eine Leberschädigung oder Gelbsucht hinweist, ohne dass mittels Biopsie gesicherte Lebermetastasen vorliegen, sollte Flucinom auch bei klinisch asymptomatischen Patienten abgesetzt werden, sobald eine Gelbsucht auftritt oder die Serumtransaminasen auf mehr als das Doppelte bis Dreifache des oberen Normwerts ansteigen.
Eine Langzeitbehandlung bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte deshalb vorsichtig unter Einbezug der individuellen Nutzen und Risiken abgewogen werden.
Bei Patienten ohne vorgängige medikamentöse oder operative Kastration sollten bei Langzeitbehandlung periodische Bestimmungen der Spermienzahl erwogen werden. Bei diesen Patienten können die Testosteron- und Estradiol-Plasmaspiegel durch die Flutamid-Behandlung erhöht werden.
Eine Flüssigkeitsretention ist möglich, weshalb Flutamid bei Patienten mit bestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden sollte.
Bei Ratten führte Flutamid zur Bildung interstitieller Hodenadenome. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.
Bei männlichen Ratten wurde nach chronischer Behandlung eine dosisabhängige Zunahme von Adenokarzinomen der Brustdrüse festgestellt, die nach 2jähriger Behandlung mit 50 mg/kg bei 10% der Tiere auftraten. Patienten sollten bezüglich Auftretens eines Mammakarzinoms während und nach der Therapie mit Flucinom überwacht werden (s. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Wird der Patient gleichzeitig mit einem LHRH-Agonisten behandelt, müssen die durch dieses Produkt hervorgerufenen Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
Bei Patienten mit einem Prostatakarzinom, die mit einem LHRH-Agonisten und Flutamid behandelt wurden und bei denen Flutamid infolge fortschreitender Krankheit abgesetzt wurde, ist über das in der Literatur beschriebene Syndrom nach Absetzen der Antiandrogene (Antiandrogen-Withdrawal-Syndrom) berichtet worden. Bei diesen Patienten kann es unter Umständen zu einer Verbesserung der Schmerzlinderung und der durch die Krankheit verursachten Anämie zusammen mit einer Abnahme des prostataspezifischen Antigens (PSA) kommen. Dieser Effekt tritt üblicherweise innerhalb von 1-2 Wochen nach Absetzen von Flutamid auf und kann für mehrere Monate anhalten. Obwohl der dem «Antiandrogen-Withdrawal-Syndrom» zugrundeliegende Mechanismus klinisch nicht bestätigt wurde, lautet die gegenwärtige Behandlungsempfehlung, Flutamid bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen ein Rückfall nach kombinierter Androgenblockade aufgetreten ist, abzusetzten.
Der Patient sollte die Therapie ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt nicht absetzen oder verändern.

Schwangerschaft/Stillzeit
Entfällt, da nur zur Anwendung bei Männern bestimmt.

Unerwünschte Wirkungen

Monotherapie
In klinischen Studien wurde am häufigsten (25%) über Veränderungen der Brust (Gynäkomastie und/oder Berührungsempfindlichkeit der Brust, teilweise verbunden mit einer Galaktorrhoe) berichtet. Diese Erscheinungen klingen nach Absetzen der Therapie oder Reduktion der Dosis ab.
Bei einer klinischen Vergleichstudie traten kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit 3,5% Häufigkeit bei der Behandlung mit Flucinom signifikant seltener und in leichterer Form auf, als dies bei Behandlung mit Diethylstilbestrol (22%) der Fall war.
Des weiteren wurde in klinischen Studien über folgende unerwünschte Wirkungen unter Monotherapie berichtet:

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Appetitzunahme, vorübergehende Leberfunktionsstörungen und Hepatitis.

Selten: Magenverstimmung, Magenschmerzen, Sodbrennen, Anorexie, Verstopfung.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Müdigkeit.

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Schwächegefühl, Unwohlsein, verschwommen Sehen (Schleier vor den Augen), Durstgefühl, Brustschmerzen, Angstzustände, depressive Verstimmungen, verminderte Libido.

Haut

Selten: Ödem, Ekchymose, Herpes zoster, Juckreiz, lupusähnliche Erscheinungen.

Sonstige

Selten: verminderte Spermienzahl, Lymphödem.

Kombinationstherapie
In klinischen Studien wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucinom und einem LHRH-Agonisten am häufigsten über Gesichtsrötung (61-98%), verminderte Libido (36-81%), Impotenz (33-79%), Durchfall (12% teilweise auch mit ausgeprägter Symptomatik), Übelkeit und Erbrechen berichtet. Mit Ausnahme von Durchfall, der unter Kombinationstherapie ca. 3× häufiger auftritt, treten alle genannten Nebenwirkungen unter Monotherapie mit einem LHRH-Agonisten mit gleicher Häufigkeit auf, sind also nicht dem Flucinom-Anteil in der Kombinationstherapie zuzuschreiben.
Gynäkomastie, die häufigste Nebenwirkung einer Flucinom-Monotherapie trat unter 16wöchiger Kombinationstherapie nicht gehäuft auf. Unter klinischen Studienbedingungen traten Brustveränderungen in der mit Flutamid plus LHRH-Agonist behandelten Gruppe mit derselben Häufigkeit (3%) auf wie in der Placebokontrollgruppe.
Des weiteren wurden in klinischen Studien über folgende unerwünschte Wirkungen unter Kombinationstherapie berichtet:

Gastrointestinaltrakt

Selten: unspezifische gastrointestinale Störungen, Anorexie, Hepatitis, Gelbsucht.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Selten: depressive Verstimmung, Verwirrtheit, Angstzustände, Nervosität, Schläfrigkeit, neuromuskuläre Störungen, Lichtempfindlichkeit.

Haut

Selten: Irritationen und Hautausschlag an der Injektionsstelle, Ödem.

Blut

Selten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Sonstige

Selten: Störungen im Urogenitaltrakt, Hypertension, pulmonale Symptome.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Markteinführung im Rahmen von weltweiten spontanen Nebenwirkungsmeldungen erfasst:
hämolytische Anämie, makrozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie, Photosensibilitätsreaktionen (einschl. Erythem, Ulzerationen, bullöse Eruptionen und epidermale Nekrolyse), Gelbfärbung des Urins.
Geänderte Laborparameter einschl. geänderte Leberwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), erhöhtes Serumkreatinine. Die Änderung war normalerweise nicht so stark, dass eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch vorgenommen werden musste.
Gelbsucht infolge Cholestase, hepatische Encephalopathie und hepatische Nekrose. Die hepatischen Veränderungen waren nach Absetzen der Therapie reversibel, jedoch wurden Todesfälle nach schweren Leberschäden im Zusammenhang mit der Einnahme von Flutamid gemeldet.
In zwei Berichten wurden maligne Brust-Neoplasmen bei Männern, welche mit Flucinom behandelt worden waren, erwähnt. Im einen Fall wurde bei einem Patienten mit benigner Prostatahypertrophie die Verschlechterung eines bereits vorhandenen Knotens gemeldet, der 3-4 Monate vor Beginn der Flucinom-Monotherapie entdeckt worden war. Nach Excision wurde dieser als schwach differenziertes Ductus-Karzinom diagnostiziert. Im anderen Fall entwickelte sich bei einem Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom 2 Monate nach Beginn der Flucinom-Monotherapie eine Gynäkomastie und 4 Monate später ein Knoten. Neun Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mässig differenzierter, invasiver Ductus-Tumor (Stadium T4NOMO, G3) ohne Metastasen diagnostiziert.
Die Patienten sollten bezüglich Auftreten eines Mammakarzinoms während und nach der Therapie mit Flucinom überwacht werden (s. auch «Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden, zeigte sich eine Verlängerung der Prothrombinzeit. Diese sollten deshalb überwacht und falls notwendig die Antikoagulationstherapie angepasst werden.

Überdosierung

Es ist keine Flutamid-Schwellendosis bekannt, die mit Symptomen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich betrachtet wird.
Da die Plasmaproteinbindung von Flutamid sehr hoch ist, ist eine Hämodialyse als Gegenmassnahme bei einer Überdosierung nicht wirksam. Falls es nicht zu spontanem Erbrechen kommt, sollte dies bei Patienten mit vollem Bewusstsein induziert werden.

Sonstige Hinweise

Flucinom Tabletten sollten vor Feuchtigkeit und Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummer

44128.

Stand der Information

Januar 2000.
RL88