AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Piperacillinum (Piperacilinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Actavis 2,25 g enthält:
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2 g ut Piperacillinum natricum, Tazobactamum 0,25 g ut Tazobactamum natricum.
1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam 4,5 g enthält:
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4 g ut Piperacillinum natricum, Tazobactamum 0,5 g ut Tazobactamum natricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Piperacillin/Tazobactam Actavis ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
Erwachsene
Infektionen
der Atemwege;
der Nieren und ableitenden Harnwege;
intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen;
der Haut und Weichteile;
bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten;
Sepsis einschliesslich Septicämie.
In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin/Tazobactam Actavis schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.
Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.
Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin/Tazobactam Actavis in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.
Kinder unter 12 Jahren
Piperacillin/Tazobactam Actavis ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2,25–4,5 g Piperacillin/Tazobactam Actavis.
Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2,25 g und 4,5 g Piperacillin/Tazobactam Actavis, 3–4mal täglich verabreicht, variieren.
Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.
Spezielle Dosierungsanweisung
Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

GFR      Plasma-   Pipera-   Dosierungs-  Tagesdosis
         Kreatinin cillin/   intervall    Pipera-   
                   Tazo-                  cillin/   
                   bactam                 Tazo-     
                   Actavis                bactam    
                                          Actavis   
(ml/min) (mg/dl)   (g)       (h)          (g)       
----------------------------------------------------
>40      <2        keine Dosisanpassung erforderlich
40–20    2–3,2     4,5       8            13,5      
19–2     3,3–10    4,5       12           9,0       
Dialyse-                     12           9,0       
patienten*                                          

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.
Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.
Kinder unter 12 Jahren
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin/Tazobactam Actavis bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.
Empfohlene Dosierung
Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen
Für 2–12-jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112,5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12,5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.
Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4,5 g (4 g Piperacillin, 0,5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.
Niereninsuffizienz
Kinder von 2–12 Jahren
Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam Actavis wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstö­rungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2–12-jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Creatinin Clearance     Empfohlene Dosis            
----------------------------------------------------
>50 ml/min              112,5 mg/kg Piperacillin/   
                        Tazobactam Actavis alle 8 h 
<50 ml/min              78,75 mg/kg Piperacillin/   
                        Tazobactam Actavis alle 8 h 

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.
Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.
Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.
Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.
Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.
Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).
Piperacillin/Tazobactam Actavis ist eine Na + -haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Actavis enthält 54 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.
Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin/Tazobactam Actavis-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin/Tazobactam Actavis sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam Actavis führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt. Zwischen Piperacillin/Tazobactam Actavis und Vancomycin wurden keine Interaktionen beobachtet.
Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin/Tazobactam Actavis und Tobramycin wird eine Abnahme der t ½ , der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin/Tazobactam Actavis zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.
Die simultane Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam Actavis und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.
Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren (Maus und Ratte) haben keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen auf die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien mit Piperacillin-Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin/Tazobactam Actavis soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.
Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über. Während der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Actavis soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben
Sehr häufig: ≥10%, häufig: ≥1% und <10%, gelegentlich: ≥0,1% und <1%, selten: ≥0,01% und <0,1%, sehr selten: <0,01%.
Infektionen
Häufig: Vaginitis.
Gelegentlich: Superinfektion mit Candida.
Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Selten: Anämie, Blutungen (einschliesslich Purpura, Epistaxis, Verlängerung der Blutungszeit), Eosinophilie, hämolytische Anämie.
Sehr selten: Agranulozytose, positiver Coombs-Test, Panzytopenie, Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, Thrombozytose.
Ebenfalls beobachtet wurde eine verlängerte Prothrombinzeit.
Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensivitätsreaktionen.
Selten: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (inklusive Schock).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Abnahme von Albumin im Serum, Blutzucker und Gesamtprotein im Blut, Hypokaliämie.
Psychatrische Störungen
Häufig: Erregung, Verwirrtheit, Angstzustand, Depression, Halluzinationen.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, und Herzinfarkt.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis.
Selten: Erröten.
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Husten.
Ebenfalls beobachtet wurden Atemnot, Rachenentzündung, Bronchospasmus.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Ikterus, Stomatitis.
Selten: Bauchschmerzen, pseudomembranöse Kolitis.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase und der Aspartat-Aminotransferase.
Selten: Erhöhung des Bilirubins und der Gammaglutamyl­transferase, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschläge.
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.
Selten: Bullöse Dermatitis, Erythema multiforme.
Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: Myalgie.
Selten: Arthralgie.
Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
Häufig: Urinretention, Dysurie, Oligurie, Hämaturie, Inkontinenz.
Gelegentlich: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.
Selten: Interstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Sehr selten: Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).
Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Schweisssekretion, Durst, Photophobie.
Gelegentlich: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle
Selten: Rigor.
Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Nasenbluten.
Bei der Kombination von Piperacillin/Tazobactam Actavis mit einem Aminoglykosid treten Hautausschläge und Durchfall häufiger auf.
Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthema in Zusammenhang gebracht.

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin/Tazobactam Actavis nach Markteinführung vor.
Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.
Symptome der Intoxikation
Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es – insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz – zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.
Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.
Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.
Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.
Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.
Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Actavis ist eine Kombination des halbsynthetischen Penicillins Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Piperacillin-Natrium ist ein Derivat des D(–) Aminobenzylpenicillins. 1,0425 g Piperacillin-Natrium (Mono-Natrium-Salz) entspricht der Aktivität von 1 g Piperacillin und enthält 1,85 mEq (42,6 mg) Natrium. Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Wie alle Penicilline ist Piperacillin als Monosubstanz in unterschiedlichem Ausmass gegen β-Lactamasen sensibel.
In Piperacillin/Tazobactam Actavis wird deshalb Piperacillin mit Tazobactam kombiniert.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein aktiver Inhibitor, der am meisten verbreiteten β-Lactamasen einschliesslich der Plasmid- und chromosomal vermittelten Enzyme, welche normalerweise verantwortlich sind für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen (inklusive 3. Generation Cephalosporine).
Die Kombination von Piperacillin und Tazobactam verstärkt die Wirkung von Piperacillin und zeigt bei piperacillin-resistenten Erregern in vitro eine Steigerung der antibakteriellen Wirkung.
Sensibilität
Folgende MHK-Grenzwerte für «sensible», «intermediäre» und «resistente» Keime werden festgelegt:
MHK-Grenzwerte

                Sensibel   Intermediär   Resistent  
Entero-         ≤16 mg/l   32–64 mg/l    ≥128 mg/l
bacteriaciae                                        
Pseudomonas     ≤64 mg/l   –             ≥128 mg/l
Staphylococcus  ≤8 mg/l    –             ≥16 mg/l 
*Streptococcus  ≤1 mg/l    –             ≥2 mg/l  
Anaerobier      ≤32 mg/l   64 mg/l       ≥128 mg/l

Die erworbene Resistenz kann von Land zu Land und zeitlich unterschiedlich für die selektierten Spezies sein. Es ist wünschenswert, sich lokale Informationen über die Resistenz einzuholen, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Die folgenden Informationen geben nur eine ungefähre Orientierungshilfe, ob Mikroorganismen sensibel gegenüber Piperacillin/Tazobactam sind.
Minimale Hemmkonzentrationen der Kombination Piperacillin/Tazobactam bei einigen klinisch wichtigen Erregern.
Die MHK-Werte geben die Konzentrationen von Piperacillin in µg/ml in der Gegenwart von 4 µg/ml Tazobactam an.

                                            MHK 90  
                                            µg/ml   
Normalerweise empfindliche Keime                    
Citrobacter diversus                        8       
Citrobacter freundii                        4       
Enterobacter spp.                           8       
Escherichia coli                            4       
Haemophilus influenzae                      ≤0,125 
Haemophilus parainfluenzae                  0,25    
Klebsiella oxytoca                          4       
Klebsiella pneumoniae                       16      
Morganella morganii                         1       
Proteus mirabilis                           0,50    
Proteus vulgaris                            0,50    
Providencia rettgeri                        0,50    
Providencia stuartii                        2       
Pseudomonas aeruginosa                      32      
Salmonella spp. (inkl. S. typhi)            0,50    
Serratia marcescens                         8       
Enterococcus faecalis                       4       
Staphylococcus aureus                       2       
Staphylococcus epidermidis                  2       
Staphylococcus spp.                         1       
Streptococcus pneumoniae                    ≤0,125 
Streptococcus pyogenes                      ≤0,125 
Bacteroides fragilis                        1       
Bacteroides spp.                            4       
Clostridium spp.                            8       
Clostridium perfringens                     0,25    
----------------------------------------------------
Intermediär empfindliche Keime                      
Enterobacter aerogenes                      32      
Enterococcus spp.                           32      
----------------------------------------------------
Resistente Keime                                    
Acinetobacter anitratus                     128     
Enterobacter cloacae                        128     
Pseudomonas cepacia                         128     
Pseudomonas spp.                            >128    
Corynebacterium spp.                        128     
Enterococcus faecium                        >128    
Enterococcus avium                          128     

In-vitro-Studien zeigten Synergismus zwischen Piperacillin/Tazobactam Actavis und Aminoglycosiden gegenüber multiresistenten Stämmen von Pseudomonas aeruginosa.

Pharmakokinetik

Piperacillin/Tazobactam Actavis kann intravenös verabreicht werden.
Piperacillin
Absorption
Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Injektion oder Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23,4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34,4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0,6–1,2 Std.
Distribution
Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16–21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.
Elimination
Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.
Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10–20% über die Galle ausgeschieden.
Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.
Tazobactam
Absorption
Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Injektion oder Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0,7–1,2 Std.
Distribution
Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20–23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.
Elimination
Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.
Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Injektion oder Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0,6–0,7 Std. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrie­renden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-Fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tie­feren Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.
Leberfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Piperacillin/Tazobactam Actavis ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Präklinische Daten

Karzinogenität: Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.
Mutagenität
Piperacillin/Tazobactam
Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
– mikrobieller Mutagenitätsassay;
– ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test);
– HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary);
– Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
Piperacillin
Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.
Tazobactam
Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
– mikrobieller Mutagenitätsassay;
– ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test);
– HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells);
– Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.
In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.
In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
Beinträchtigung der Fertilität
Reproduktionsstudien bei Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Piperacillin, Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam Actavis nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.
Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Actavis mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.
Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.
Piperacillin/Tazobactam Actavis sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.
Piperacillin/Tazobactam Actavis soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.
Die Ringer-Lactate-Lösung ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Tazobactam Actavis.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin/Tazobactam Actavis im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.
Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.
Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam Actavis behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam Actavis behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.
Haltbarkeit
Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Actavis-Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Injektions- bzw. Infusionslösungen
Piperacillin/Tazobactam Actavis wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Injektion (während mindestens 3–5 Min.) oder als langsame intravenöse Infusion (20–40 Min.) verabreicht werden.
a) Intravenöse Injektion
Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Actavis Lyophilisat soll in mindestens der Menge Wasser für Injektionszwecke* oder Kochsalzlösung 0,9% gelöst werden, die in der folgenden Tabelle angegeben ist. Die Durchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5–10 Minuten). Eine weitere Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke*, Kochsalzlösung 0,9%, Dextrose 5% in Wasser, Dex­trose 5% in Kochsalzlösung 0,9% oder Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9% auf ein grösseres Injektionsvolumen ist möglich. Die Lösung soll langsam intravenös (3–5 Minuten) injiziert werden.

Piperacillin/  Lyophilisat       Wasser für         
Tazobactam                       Injektionszwecke*, 
Actavis                          Kochsalzlösung 0,9%
Piperacillin/  2,25 g            10 ml              
Tazobactam                                          
Actavis                                             
Piperacillin/  4,5 g             20 ml              
Tazobactam                                          
Actavis                                             

b) Intravenöse Infusion
Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Actavis Lyophilisat soll in Wasser für Injektionszwecke* oder Kochsalzlösung 0,9%, wie in der folgenden Tabelle angegeben, gelöst werden.

Piperacillin/  Lyophilisat       Wasser für         
Tazobactam                       Injektionszwecke*, 
Actavis                          Kochsalzlösung 0,9%
Piperacillin/  2,25 g            50 ml              
Tazobactam                                          
Actavis                                             
Piperacillin/  4,5 g             50 ml              
Tazobactam                                          
Actavis                                             

Eine weitere Verdünnung auf ein grösseres Volumen ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20–40 Minuten betragen. Eine Weiterverdünnung kann mit folgenden Lösungsmitteln vorgenommen werden:
Wasser für Injektionszwecke*,
Kochsalzlösung 0,9%,
Dextrose 5% in Wasser,
Dextrose 5% in Kochsalzlösung 0,9%,
Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9%.
* Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Zulassungsnummer

60184 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Januar 2010.