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Fachinformation zu Efudix®:MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracilum.
Hilfsstoffe: Propylenglycolum; Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas: (E 216); Excipiens ad ung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Efudix Crème: 50 mg/g (5%) Fluorouracil, Öl-in-Wasser-Emulsion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Solare und senile Keratosen, Morbus Bowen, einzelne und multiple oberflächliche Basaliome, prämaligne Veränderungen in strahlengeschädigter Haut. Spinaliome sprechen in der Regel auf Efudix nicht an.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Efudix darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
Crème ein- oder zweimal täglich in dünner Schicht auf die Läsion auftragen, bei senilen und solaren Keratosen in der Regel ohne Verband, bei den übrigen Affektionen und Keratosen der Hände mit Okklusivverband (täglich wechseln).
Die Crème ist unter Verwendung der in der Packung enthaltenen Fingerlinge oder von Einmalhandschuhen aufzutragen.
Efudix darf weder mit der intakten Haut, den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Crème mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Basaliome bis zum Stadium der Ulzeration, die übrigen Läsionen bis zur Erosion behandeln.
Therapiedauer: im Mittel drei bis vier Wochen, in einzelnen Fällen länger. Gewöhnlich ist der Heilungsvorgang ein bis zwei Monate nach Ende der Behandlung abgeschlossen.
Curettage, Wundexzision und Entfernen pathologischen Gewebes unterstützen die therapeutische Wirkung von Efudix.
Arealbeschränkung: Die mit Efudix behandelte Hautfläche darf nicht mehr als 500 cm² (ca. 23 × 23 cm) messen. Ansonsten einen Bezirk nach dem anderen behandeln.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche: Da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, wird die Anwendung von Efudix bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Ältere Patienten: Die Hauptindikationen von Efudix betreffen vorwiegend ältere Patienten. Es gelten die unter «Übliche Dosierung» gegebenen Empfehlungen.

Kontraindikationen

Efudix darf nicht angewendet werden bei
·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fluorouracil, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4hydroxybenzoate, Propylenglycol oder einem der weiteren Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·gleichzeitiger Anwendung von antiviralen Nukleosiden (z.B. Brivudin und Analoga) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
·Schwangerschaft (oder falls eine solche nicht ausgeschlossen werden kann) oder Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einer grossflächigen Anwendung auf Hautarealen über 500 cm2 oder auf Hautbereichen mit reduzierter Schutzfunktion (z.B. auf offenen Wunden) besteht die Möglichkeit einer systemisch-toxischen Wirkung von Fluorouracil.
Die normale Reaktion auf die Therapie schliesst folgende klinische Befunde ein: frühe und schwere Entzündungsphasen (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die intensiv und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schliesslich Heilung (Epithelialisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt normalerweise in der zweiten Woche der Efudixbehandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal stärker ausgeprägt sein und Schmerz, Blasenbildung und Ulzeration umfassen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Okklusivverband kann die Entzündungsreaktionen der Haut verstärken. Da Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung zu verstärkter Hautreizung führen kann, sollten UV-Bestrahlung und Sonnenbäder vermieden werden.
Vorbestehende subklinische Läsionen können während der Efudixanwendung sichtbar werden. Schwere Hautirritationen, die während der Efudixbehandlung auftreten, können mit geeigneten topischen Steroidcrèmes behandelt werden. Bei bestimmungsgemässen Gebrauch gemäss Arzneimittelinformation, sollte Efudix nur minimalen Einfluss auf gesunde Haut haben.
Eine signifikante, sytemisch-toxische Wirkung bei der topischen Anwendung von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, wenn Efudix entsprechend der Arzneimittelinformation angewendet wird. Dennoch ist die Wahrscheinlichkeit bei übermässiger Anwendung, insbesondere auf Hautarealen, bei denen die Barrierefunktion gestört ist (z.B. Schnittverletzungen) und/oder bei Patienten mit einem Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel erhöht (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)- Mangel: Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem DPD-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil. Bei vermuteter oder bestätigter systemischer Toxizität ist an einen DPD-Mangel zu denken.
DPD spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluorpyrimidinen und damit einhergehender Toxizität führen.
Aus diesem Grund sollte zwischen der Anwendung von Efudix und der Behandlung mit Brivudin, oder Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Efudix indiziert.
Im Falle einer systemisch toxischen Wirkung ist die Behandlung mit Efudix zu beenden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Humandaten über die Auswirkungen von Efudix auf die Fertilität vor.
Untersuchungen in verschiedenen Spezies haben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Fortpflanzungsfähigkeit durch systemisch verfügbares 5-Fluorouracil (5-FU) gezeigt. Die geringere systemische Verfügbarkeit durch die topische Anwendung von 5-FU reduziert die potentielle Toxizität.
Die topische Anwendung von 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die topische Anwendung von Fluorouracil wird nicht bei Männern empfohlen, die planen ein Kind zu zeugen.
Der Hilfsstoff Propylenglykol kann lokale Hautreizungen auslösen (z.B. Kontaktdermatitis); die Hilfsstoffe Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat können allergische Reaktionen auslösen (möglicherweise verzögert).
Die in der Packung enthaltenen Fingerlinge enthalten Latex. Latex (Kautschuk) kann (schwere) Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.

Interaktionen

Efudix darf nicht zusammen mit Brivudin und Analoga, irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder Analoga und dem Beginn der Therapie mit Efudix muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Bei Patienten, die vor Kurzem Brivudin oder Analoga erhalten haben, sollte als zusätzliche Vorsichtsmassnahme die DPD-Enzymaktivität vor Beginn der Behandlung mit Efudix bestimmt werden.
Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass Methotrexat die Antitumorwirkung von Fluorouracil hemmen könnte. Es gibt umgekehrt aber auch Hinweise, dass ein sequenzabhängiger Synergismus zwischen Fluorouracil und Methotrexat besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen oder in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der topischen Behandlung mit Fluorouracil nicht schwanger werden. Sollte eine Patientin unter der Behandlung schwanger werden, sollte sie über das potentielle Risiko von unerwünschten Wirkungen der Behandlung für das Kind aufgeklärt werden. Eine genetische Beratung wird empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten, dass Fluorouracil teratogen wirkt (s. «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efudix nicht von einer stillenden Mutter angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Sollte die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig sein, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung bei bestimmungsgemässem Gebrauch gemäss den Dosierungsempfehlungen einen Effekt auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten gemäss MedDRA-Konvention
Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100), Gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), Selten (<1/1000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Systemische unerwünschte Wirkungen wurden auf Grund der üblicherweise geringen systemischen Verfügbarkeit von Fluorouracil sehr selten berichtet. Systemische Toxizität ist jedoch infolge Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)- Mangel sowie bei nicht bestimmungsgemässen Gebrauch möglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Am häufigsten werden unerwünschte Wirkungen berichtet, die mit Exazerbationen der normalen Therapieantwort assoziiert sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Fluorouracil auf die Haut stehen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: hämatologische Störungen (z.B. Panzytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukozytose).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (z.B. Überempfindlichkeitsreaktionen auch Spätreaktionen (Typ IV).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufigkeit nicht bekannt: Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Bindehautreizung, Keratitis, verstärkte Tränensekretion.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: hämorrhagische Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis, in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.
Häufigkeit nicht bekannt: Mukositis und Übelkeit in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rötung der gesunden Haut im unmittelbaren Bereich der behandelten Läsion, die sich nach Absetzen der Behandlung rasch zurückbildet.
Sehr selten: Erythema multiforme, Hautreaktionen (z.B. Urticaria, Pruritus, Hautreizung, Hautbrennen, Hautschmerzen, Hautschwellung, Erythem, Hautausschlag (im Allgemeinen lokal; aber auch generalisiert in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix)), Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzem, Bläschen an der Applikationsstelle, Exfoliation der Haut, Hautulcus, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie.
Zur normalen Reaktion auf die Therapie s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung kann zu verstärkter Hautreizung führen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Fieber, Schüttelfrost.
Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme.

Überdosierung

Bei unsachgemässer Anwendung kann es in der Umgebung der zu behandelnden Läsionen zu verstärkter Hautreizung kommen, die nach Unterbruch der Behandlung und gegebenenfalls Anwendung einer kortikoidhaltigen Crème abklingt. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, sind theoretisch die von systemisch verabreichtem Fluorouracil bekannten Nebenwirkungen zu erwarten.
Falls Efudix versehentlich geschluckt wird, können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten, in schweren Fällen auch Stomatitis und Blutdyskrasie. Es sollten geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer systemischen Infektion und eine tägliche Kontrolle der Leukozyten erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Efudix ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautveränderungen und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat. Fluorouracil hemmt das Zellwachstum, indem es die Bildung von DTMP (Desoxythymidinmonophosphat) verhindert und dadurch die Synthese der DNS blockiert und zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS führt (Einbau von Fluorouracil).
Efudix erzeugt an der Hautläsion ein Erythem, gefolgt von Blasenbildung, Erosion, Ulzeration und Nekrose. Eine ungestörte Reepithelialisierung vorausgesetzt, ist nicht mit einer Narbenbildung zu rechnen.
Infolge der tumorspezifischen Reaktion ermöglicht Efudix die frühzeitige Erkennung subklinischer Läsionen (Marking-Phänomen).

Pharmakokinetik

Absorption
Durch die intakte Haut gelangen nur unbedeutende Mengen von Fluorouracil in den Organismus. Beim Auftragen auf die Haut wird die Hautbarrierefunktion pathologisch verändert (z.B. durch Ulzeration), und die Resorptionsrate kann bis zu 60% ansteigen. Bei Patienten mit aktinischer Keratose wurden 2.4-6% der topisch applizierten Dosis systemisch resorbiert. Ebenso wird im Falle eines Okklusionsverbandes wesentlich mehr Fluorouracil resorbiert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen des resorbierten Fluorouracils bewegt sich zwischen 0.2 und 0.5 l/kg.
10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.
Fluorouracil verteilt sich in Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.
Die Konzentrationen im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.
Metabolismus
Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.
Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit DPD-Insuffizienz verlangsamt.
Fluorouracil kann über katabole oder anabole Wege metabolisiert werden, die sich vergleichbar zu endogenem Uracil verhalten.
Elimination
60-90% des absorbierten Fluorouracils werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5-20 Minuten und ist dosisabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch. Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.
Bei subkutaner Gabe von Fluorouracil an Ratten zeigten sich ab einer Dosierung von 5 mg/kg KG embryotoxische Effekte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach dem ersten Öffnen 90 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweis für die Handhabung
Bei der Handhabung und Entsorgung von Efudix sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

36464 (Swissmedic).

Packungen

Crème 5% 20 g und 50 Fingerlinge aus Latex [A].

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

November 2017.

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