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Fachinformation zu Ludiomil®:Novartis Pharma Schweiz AG
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AMZV

Zusammensetzung

Dragées: Maprotilini hydrochloridum.
Ampullen: Maprotilini mesilas.

Hilfsstoffe
Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.
Ampullen: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dragées zu 25 mg, 50 mg und 75 mg Maprotilini hydrochloridum.
Ampullen (5 ml) zu 25 mg Maprotilini mesilas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von depressiven Anfällen, rezidivierender depressiver Störung oder schwerer Depression.

Dosierung/Anwendung

Während der Behandlung mit Ludiomil sollen die Patienten ärztlich überwacht werden.
Der Dosierungsmodus sollte individuell bestimmt und dem Krankheitszustand sowie dem Ansprechen des Patienten angepasst werden, z.B. durch Erhöhung der Abenddosis bei Senkung der tagsüber verabreichten Dosen oder alternativ nur einer einmaligen Verabreichung pro Tag.
Zur ambulanten Behandlung depressiver Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 25–75 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag empfohlen.
Die Tagesdosis kann auch als abendliche Einmaldosis verabreicht werden.
Die Dosis kann, abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit, nach 2 Wochen um 25 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag schrittweise erhöht und auf bis zu 150 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag bis zum Wirkungseintritt gesteigert werden. Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 75 mg/d und 150 mg/d. Tägliche Dosen von mehr als 150 mg werden nicht empfohlen.
Nach der Rückbildung des depressiven Syndroms ist die Dosis schrittweise auf eine tägliche Erhaltungsdosis von 25–50 mg Maprotilinhydrochlorid zu verringern.
Grundsätzlich ist anzustreben, den therapeutischen Effekt mit möglichst niedrigen Dosen und einer langsamen Dosissteigerung zu erreichen. Dies gilt insbesondere bei der Behandlung von älteren Patienten mit instabilem vegetativem Nervensystem, da diese Patientengruppe im Allgemeinen eher unerwünschte Wirkungen entwickelt.
Die Ludiomil Dragées sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.
Bei Patienten, die auf orale Medikation ungenügend ansprechen bzw. bei therapierefraktärer Depression, kann Ludiomil i.v. appliziert werden:
Bei i.v. Tropfinfusion empfehlen sich Tagesdosen von 25–100 mg. Der Inhalt von 1–2 Ampullen (25–50 mg) wird mit 250 ml isotonischer Kochsalz- oder Glukoselösung verdünnt und innerhalb von 1,5–2 Stunden infundiert. Sind höhere Dosen angezeigt, so infundiert man 75–150 mg (3–6 Ampullen) in 500 ml einer der erwähnten Lösungen innerhalb von 2–3 Stunden.
Sobald die Infusionsbehandlung einen deutlichen antidepressiven Effekt erbrachte, d.h. häufig innerhalb von 1–2 Wochen, wird die Behandlung mit oraler Medikation fortgesetzt.

Ältere Patienten (über 60 Jahre)
Eine einschleichende Dosierung wird empfohlen, wobei man mit 1×/d 25 mg beginnt.
Falls erforderlich, kann die Dosierung stufenweise auf bis zu 3×/d 25 mg oder 1×/d 75 mg gesteigert werden, abhängig vom Ansprechen und der Verträglichkeit (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Falls eine i.v.Therapie notwendig ist, wird die Infusionrate wie oben beschrieben eingestellt.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Ludiomil ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Behandlungsabbruch
Abruptes Absetzen oder abrupte Dosisreduktion sollte wegen möglicher unerwünschter Wirkungen vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Maprotilin, gegen einen der Hilfsstoffe oder Kreuzallergie gegen trizyklische Antidepressiva.
Mit Konvulsionen oder herabgesetzter Krampfschwelle einhergehende Zustände (z.B. Gehirnschädigungen unterschiedlicher Ätiologie, Alkoholismus).
Akuter Myokardinfarkt und Reizleitungsstörungen.
Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Engwinkelglaukom, akutes Harnverhalten.
Ludiomil darf nicht zusammen mit bzw. 14 Tage nach oder vor der Behandlung mit einem MAO-Hemmer gegeben werden (s.«Interaktionen»).
Akute Intoxikationen mit Alkohol, Hypnotika oder psychotropen Substanzen (s. «Interaktionen»).
Akutes Delir oder Manie.
Prostatahypertrophie mit Restharnbildung.
Pylorusstenose, paralytischer Ileus.
Schwerwiegende unbehandelte Störungen der Blutdruckregulation.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter 25 Jahren.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden, dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen. Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Bezüglich der Gefahr tödlicher Überdosierung wurde Ludiomil als vergleichbar mit anderen Antidepressiva beurteilt. Ludiomil sollte in der kleinstmöglichen Dosis, welche ein optimales Patientenmanagement ermöglicht, verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu senken

Antiarrhythmika
Antiarrhythmika, welche potente Inhibitoren von CYP2D6 sind (z.B. Quinidin, Propafenon), sollten nicht zusammen mit Ludiomil verabreicht werden. Die anticholinergen Wirkungen von Quinidin können einen dosisabhängigen Synergismus mit Ludiomil entwickeln (s. «Interaktionen»).

Konvulsionen
Es wurden seltene Fälle von Konvulsionen bei Patienten ohne Konvulsionen in der Anamnese berichtet, welche mit Ludiomil in therapeutischen Dosen behandelt wurden. In einigen Fällen waren andere Begleitfaktoren beteiligt, von denen bekannt ist, dass sie die Konvulsionsschwelle erniedrigen (z.B. Begleitmedikationen). Das Konvulsionsrisiko kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Antipsychotika (z.B. Phenothiazine, Risperidon) verabreicht werden (s. «Interaktionen»), wenn eine Begleittherapie mit Benzodiazepinen abrupt abgebrochen wird, oder wenn die empfohlene Ludiomildosis innerhalb kurzer Zeit überschritten wird.
Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen ist, kann das Anfallsrisiko gesenkt werden, wenn die Therapie mit niedriger Startdosierungen begonnen wird; die initiale Dosierung während 2 Wochen beibehalten wird und dann eine langsame Dosissteigerung in kleinen Schritten erfolgt; die Erhaltungsdosis soll im minimal wirksamen Bereich beibehalten werden. Begleitmedikationen, welche die Konvulsionsschwelle erniedrigen (z.B. Phenothiazine, Risperidon) sollten vorsichtig angepasst oder vermieden werden, ebenso eine zu rasche Reduktion von Benzodiazepinen.
Eine Elektrokrampftherapie darf nur unter sorgfältiger Überwachung durchgeführt werden.

Kardiale und vaskuläre Erkrankungen
Von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva wurde berichtet, dass sie kardiale Arrythmien, Sinustachykardien und Verlängerungen der Überleitungszeit verursachen. Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern und Torsade de Pointes bei Patienten unter Ludiomiltherapie berichtet; einige davon waren tödlich. Vorsicht ist deshalb bei älteren Patienten und Patienten mit Herzerkrankungen, z.B. Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen und/oder ischämischer Herzkrankheit in der Anamnese angezeigt. Besonders bei Langzeitbehandlung ist bei diesen Patienten eine Überwachung der Herzfunktion, einschliesslich EKG, angezeigt. Bei Neigung zu orthostatischer Hypotonie ist der Blutdruck regelmässig zu kontrollieren.

Andere psychiatrische Effekte
Eine Aktivierung von Psychosen wurde gelegentlich bei schizophrenen Patienten beobachtet, welche mit einem trizyklischen Antidepressivum behandelt wurden; diese Möglichkeit ist auch bei der Anwendung von Ludiomil in Betracht zu ziehen. Ebenso sind hypomanische oder manische Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen beobachtet worden, wenn sie während der depressiven Phase mit einem trizyklischen Antidepressivum behandelt wurden. In den vorgenannten Fällen kann eine Dosisreduktion von Ludiomil oder ein Absetzen des Präparates sowie die Gabe von Antipsychotika erforderlich sein.
Co-Medikation mit Antipsychotika (z.B. Phenothiazine, Risperidon) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Maprotilin, einer erniedrigten Krampfschwelle und Konvulsionen führen (s. «Interaktionen»). Die Kombination mit dem CYP2D6-Inhibitor Thioridazin kann zu schweren kardialen Arrhythmien führen. Daher können Dosisanpassungen notwendig sein.
Trizyklische Antidepressiva können bei disponierten und älteren Patienten pharmakogene (delirante) Psychosen hervorrufen, die besonders nachts auftreten, jedoch einige Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ohne Behandlung abklingen.

Hypoglykämie
Bei gleichzeitiger Gabe von Ludiomil und oralen Sulfonylharnstoffen oder Insulin, sollte die Möglichkeit einer Hypoglykämie beachtet werden. Diabetiker sollten ihren Blutzucker engmaschig kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Ludiomil initiiert oder beendet wird (s. «Interaktionen»).

Veränderungen des weissen Blutbildes
Obwohl über Veränderungen des weissen Blutbildes nur in vereinzelten Fällen unter Ludiomil berichtet wurde, ist bekannt, dass Antidepressiva zu Blutbildveränderungen führen können. Deshalb sollten mit Ludiomil behandelte Patienten, insbesondere in den ersten Therapiemonaten, in dieser Hinsicht überwacht werden (z.B. Auftreten von Fieber und Halsschmerzen; weisses Blutbild). Diese Massnahmen empfehlen sich auch bei Langzeitbehandlung.

Anästhesie
Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie ist der Anästhesist über die Therapie mit Ludiomil zu informieren. Es ist sicherer, die Therapie fortzusetzen, als durch Absetzen des Arzneimittels vor einem chirurgischen Eingriff die Risiken eines plötzlichen Behandlungsabbruchs einzugehen.

Spezielle Patientengruppen und Langzeittherapie
Während einer Langzeitbehandlung empfiehlt sich eine Überwachung der Leber- und Nierenfunktion.
Bei Patienten mit anamnestischen Hinweisen auf erhöhten intraokulären Druck, chronische schwere Obstipation oder Harnretention, besonders bei Prostatahypertrophie, ist Ludiomil mit Vorsicht anzuwenden.
Trizyklische Antidepressiva können, besonders bei älteren und bei hospitalisierten Patienten, zu paralytischem Ileus führen. Bei Obstipation sollten daher entsprechende Massnahmen getroffen werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperthyreose bzw. bei Gabe von Schilddrüsenhormon-Präparaten ist Vorsicht geboten, da die Möglichkeit einer Verstärkung unerwünschter kardialer Effekte besteht.
Bei Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva wurde über ein verstärktes Auftreten von Zahnkaries berichtet. Bei längerer Anwendung sind daher regelmässige zahnärztliche Kontrollen ratsam.
Die mit den anticholinergischen Eigenschaften trizykli­scher Antidepressiva zusammenhängende Verminderung des Tränenflusses und die relative Akkumulation mukoider Sekrete können bei Kontaktlinsenträgern zu einer Schädigung des Hornhautepithels führen.

Behandlungsabbruch
Ein abruptes Absetzen oder eine abrupte Dosisreduktion sollten vermieden werden, da es zu unerwünschten Wirkungen kommen kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls die Behandlung beendet werden muss, sollte die Dosis so rasch wie möglich ausgeschlichen werden. Dabei sollte stets beachtet werden, dass ein abruptes Absetzen mit gewissen Symptomen assoziiert sein kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Laktose
Ludiomil-Dragées enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Ludiomil-Dragées nicht einnehmen.

Behandlung von Patienten unter 18 Jahren
Ludiomil ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP2D6-Inhibitoren kann bei Patienten mit einem extensiv Debrisoquin metabolisierenden Phänotyp zu einer bis zu 3,5-fachen Erhöhung der Konzentration von Maprotilin führen (s. «Pharmakokinetik»).

Monoaminoxidase (MAO) Hemmer
MAO Hemmer, welche potente CYP2D6 Hemmer in vivo sind, sind für die gleichzeitige Anwendung mit Ludiomil kontraindiziert. Ludiomil sollte frühestens 14 Tage nach dem Absetzen einer Behandlung mit einem MAO-Hemmer (wie z.B. Moclobemid, Selegilin oder das Antibiotikum Linezolid) angewendet werden, um das Risiko von schweren Interaktionen wie Hyperpyrexie, Tremor, generalisierten klonischen Krampfanfällen, Delirium und möglichen fatalen Ereignissen zu vermeiden. Dieselbe Vorsicht ist angezeigt, wenn ein MAO-Hemmer nach einer Behandlung mit Ludiomil eingesetzt werden soll. In beiden Fällen ist mit langsam einschleichenden Dosen von Ludiomil oder MAO-Hemmer unter Kontrolle der Wirkung zu beginnen, bis der therapeutische Effekt eintritt.

Antiarrhythmika
Antiarrhythmika, welche potente Hemmer von CYP2D6 sind (z.B. Chinidin, Propafenon) sollten nicht in Kombination mit Ludiomil angewendet werden. Der anticholinerge Effekt von Chinidin kann mit Ludiomil dosisabhängige synergistische Wirkungen hervorrufen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika
Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Sulfonylharnstoffen oder von Insulin kann deren blutzuckersenkende Wirkung verstärkt werden. Bei Diabetikern ist daher zu Beginn und bei Beendigung der Therapie mit Ludiomil der Blutzuckerspiegel zu überwachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antipsychotika
Eine gleichzeitige Gabe von Ludiomil und Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Risperidon) kann zu erhöhten Maprotilin-Wirkstoffkonzentrationen im Serum, zur Senkung der Krampfschwelle und zu Anfällen führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Kombination mit dem CYP2D6-Hemmer Thioridazin können schwere Herzrhythmusstörungen auftreten, welche eine Dosisanpassung notwendig machen.

Antikoagulantien
Einige trizyklische Antidepressiva können die gerinnungshemmende Wirkung von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ verstärken, indem sie wahrscheinlich deren Metabolismus oder die intestinale Motilität hemmen. Es gibt keine Evidenz, dass Ludiomil den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ hemmt (das aktive Enantiomer wird durch CYP2C9 eliminiert), jedoch muss bei diesen Substanzen der Prothrombingehalt im Plasma sorgfältig überwacht werden.

Anticholinergika
Durch Ludiomil können die Wirkungen anticholinerger Arzneimittel (z.B. Phenothiazine, Antiparkinsonika, Atropin, Biperiden, Antihistaminika) auf die Pupille, das Zentralnervensystem, den Darm und die Blase verstärkt werden.

Antihypertensiva
Die gleichzeitige Gabe von Ludiomil und Beta-Blockern, welche CYP2D6-Hemmer sind (z.B. Propranolol) kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Maprotilin führen. Zu Beginn und bei Beendigung einer solchen Therapie werden Plasmakonzentrationsmessungen empfohlen und die Dosierung von Ludiomil sollte entsprechend angepasst werden.
Ludiomil kann die blutdrucksenkende Wirkung antiadrenerger Arzneimittel wie Guanethidin, Bethanidin, Reserpin, Clonidin und alpha-Methyldopa vermindern oder aufheben. Patienten, welche eine Co-Medikation gegen Hypertonie benötigen, sollte ein Antihypertensivum einer anderen Klasse verabreicht werden (z.B. Diuretika, Vasodilatatoren oder Betablocker, welche nicht einer ausgeprägten Biotransformation unterliegen). Der Blutdruck soll überwacht werden. Ein abrupter Abbruch der Ludiomiltherapie kann zu schwerer Hypotonie führen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Sympathomimetika
Die kardiovaskulären Wirkungen von Sympathikomimetika, z.B. Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z.B. Nasentropfen) und Lokalanästhetika (z.B. in der Zahnmedizin) können durch Ludiomil verstärkt werden. Deshalb sind strenge Überwachung (Blutdruck, Herzrhythmus) und sorgfältige Dosisanpassung erforderlich.

Zentraldämpfende Substanzen
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre Reaktion auf Alkohol, Barbiturate und andere zentraldämpfende Substanzen durch Ludiomil verstärkt werden kann.

Benzodiazepine
Die Kombination von Ludiomil und Benzodiazepinen kann zu verstärkter Sedierung führen.

Methylphenidat
Methylphenidat kann die Plasmakonzentration trizykli­scher Antidepressiva erhöhen und dadurch ihre Wirkungen verstärken. Dosisanpassungen können daher notwendig sein.

Selektive Serotonin Reuptake Hemmer (SSRI)
Die gleichzeitige Verabreichung von SSRIs, welche CYP2D6 hemmen (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram oder Fluvoxamin, welches zusätzlich auch CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 und CYP1A2 hemmt), kann zu stark erhöhten Maprotilin-Konzentrationen im Plasma und zu entsprechenden Nebenwirkungen führen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin und Fluvoxamin kann dieser Effekt langanhaltend sein. Dosisanpassungen können daher notwendig sein.

H2-Rezeptor Antagonisten
Obgleich noch nicht für Maprotilin berichtet, ist bekannt, dass die gleichzeitige Gabe von Cimetidin (hemmt mehrere P450 Enzyme inkl. CYP2D6 und CYP3A4) und trizyklischen Antidepressiva, z.B. Imipramin, zur Erhöhung der Wirkstoffkonzentration der trizyklischen Antidepressiva im Serum führen kann, mit entsprechendem Auftreten unerwünschter Wirkungen (z.B. sehr starke Mundtrockenheit, Sehstörungen). Bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin muss die Ludiomildosis daher evtl. reduziert werden.

Orales Antimykotikum Terbinafin
Eine gleichzeitige Gabe des oralen Antimykotikyms Terbinafin (ein potentieller Inhibitor von CYP2D6) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Maprotilin führen. Eine Dosisanpassung von Ludiomil kann daher erforderlich sein.

Wirkung von Cytochrom P450 Induktoren auf den Maprotilinmetabolismus
Maprotilin wird primär von CYP2D6, in geringem Ausmass von CYP1A2 metabolisiert. CYP2D6 ist nicht induzierbar. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP1A2 Induktoren kann jedoch die Bildung von Desmethylmaprotilin verstärken und die Wirksamkeit von Ludiomil herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, welche die hepatischen P450 Cytochrome induzieren, hauptsächlich jene, welche typischerweise in den Metabolismus trizyklischer Antidepressiva involviert sind, z.B. CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP1A2, muss die Dosis von Ludiomil angepasst werden (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen unzureichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Ludiomil am Menschen während der Schwangerschaft vor. Erfahrungen aus epidemiologischen Studien sind nicht vorhanden.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»).
Ludiomil soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Bei Neugeborenen von mit trizyklischen Antidepressiva behandelten Müttern sind Symptome wie Dyspnoe, Lethargie, Reizbarkeit, Tachykardie, Hypotonie, Krämpfe, Zittern und Hypothermie beschrieben worden. Sofern es der klinische Zustand erlaubt, wird empfohlen, Ludiomil mindestens 7 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin abzusetzen.
Der Wirkstoff von Ludiomil tritt in die Muttermilch über. Bisher vorliegende Berichte haben keine unerwünschten Effekte auf den zu stillenden Säugling gezeigt. Ist eine Behandlung mit Ludiomil notwendig, soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Ludiomil verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und andere ZNS-Symptome (s. «Unerwünschte Wirkungen») auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken, Maschinen zu bedienen oder andere potentiell gefährliche Tätigkeiten auszuüben. Ferner sollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass diese Wirkungen durch Alkoholkonsum oder andere Pharmaka verstärkt werden können (s. «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Verschiedene unerwünschte Wirkungen von Ludiomil sind leichter und vorübergehender Natur, sie treten vielfach unter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion nicht mehr auf. Die Abgrenzung einiger unerwünschter Wirkungen von Symptomen der zu behandelnden depressiven Krankheitsbilder (z.B. Müdigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Angst, Obstipation, Mundtrockenheit) ist oftmals schwierig. Bei Auftreten ernster unerwünschter Wirkungen, z.B. neurologischen oder psychiatrischen, ist die Medikation von Ludiomil zu beenden.
Ältere Patienten sind speziell empfindlich auf anticholinerge, neurologische, psychische oder kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen. Ihre Fähigkeit zur Metabolisierung und Elimination von Arzneimitteln ist unter Umständen vermindert, weshalb auch bei therapeutischen Dosen die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen besteht (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unter Ludiomil oder trizyklischen Antidepressiva gemeldet:

Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1’000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Blut
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Endokrine Störungen
Häufig: Schwitzen, Hitzewallungen.
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen
Häufig: Gesteigerter Appetit, Unruhezustände, Tagessedation, Angst, Agitiertheit, Manie, Hypomanie, Aggressivität, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Depression, Konzentrationsstörungen.
Selten: Delirium, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen (besonders bei geriatrischen Patienten), Nervosität.
Sehr selten: Aktivierung psychotischer Symptome, Depersonalisation.

Nervensystem
Sehr häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Tremor, Myoklonien.
Häufig: Schwindel, Dysarthrie, Parästhesie (Taubheitsgefühl, Prickeln).
Selten: Konvulsionen, Ataxie, Akathisie.
Sehr selten: EEG-Veränderungen, Dyskinesie, Koordinationsstörungen, plötzliches Hinfallen.

Auge
Häufig: Verschwommenes Sehen, Akkommodationsstörungen.

Ohr und Innenohr
Sehr selten: Tinnitus.

Herz und Gefässe
Häufig: Sinustachykardie, Palpitationen.
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, EKG-Veränderungen (z.B. T- und ST-Veränderungen).
Selten: Arrhythmien, Blutdruckerhöhung.
Sehr selten: Überleitungsstörungen (z.B. AV-Block, QRS-Verbreiterung, Schenkelblock, PQ-Veränderungen), Synkopen, QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes.

Atmungsorgane
Sehr selten: Allergische Alveolitis mit oder ohne Eosinophilie, interstitielle Lungenerkrankungen (z.B. subakute ­interstitielle Pneumonie), Bronchospasmus, verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Mundtrockenheit.
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation.
Selten: Diarrhö.
Sehr selten: Paralytischer Ileus, Geschmacksstörungen, Stomatitis, Zahnkaries.

Leber und Galle
Selten: Abnorme Leberfunktionswerte.
Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Haut und Unterhautzellgewebe
Häufig: Allergische Hautreaktionen (Exantheme, Urtikaria), Photosensibiltät, Hyperhidrosis.
Sehr selten: Juckreiz, Purpura, Ödem (lokal oder generalisiert), kutane Vaskulitis, Alopezie, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem
Häufig: Muskelschwäche.

Niere und Harnwege
Häufig: Miktionsstörungen.
Sehr selten: Harnretention.

Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Libidostörungen und erektile Dysfunktion.
Sehr selten: Vergrösserung der Brustdrüsen, Gynäkomastie, Galaktorrhö.

Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Schläfrigkeit, Müdigkeit (Fatigue).
Häufig: Pyrexie.

Behandlungsabbruch
Nach abrupter Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion können gelegentlich folgende Symptome auftreten, die jedoch nicht im Sinne einer Abhängigkeit zu verstehen sind: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität, Angst und Verschlimmerung der zugrunde liegenden Depression oder erneutes Auftreten der depressiven Verstimmung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klasseneffekt
Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI’s) und trizyklische Antidepressiva (TCA’s) erhalten. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Ludiomil treten ähnliche Symptome wie bei der Überdosierung trizyklischer Antidepressiva auf. Die schwersten Komplikationen sind kardiale und neurologische Störungen. Bei Kindern ist jede versehentliche Einnahme als schwerwiegend und potentiell tödlich zu betrachten.

Symptome
Zentralnervensystem: Schläfrigkeit (Somnolenz), Stupor, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitiertheit, gesteigerte Reflexe, Muskelstarre, Choreoathetose, Konvulsionen.
Kardiovaskuläres System: Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Reizleitungsstörungen, Schock, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes, in sehr seltenen Fällen Herzstillstand.
Ferner können Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schwitzen und Oligurie oder Anurie auftreten.
Die Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme auf und erreichen nach 24 Stunden einen maximalen Schweregrad. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen Halbwertszeit und der Rückresorption in einem enterohepatischen Kreislauf bleibt die Gefahr für den Patienten unter Umständen 4–6 Tage lang bestehen.

Therapie
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist im Wesentlichen symptomatisch und unterstützend.
Patienten, besonders Kinder die möglicherweise eine Überdosis Ludiomil eingenommen haben, sollten hospitalisiert und während mindestens 72 Stunden streng überwacht werden.
Der Magen ist so schnell wie möglich durch Magenspülung oder, wenn der Patient bei Bewusstsein ist, durch künstlich herbeigeführtes Erbrechen zu entleeren. Bei bewusstlosen Patienten sollte kein Erbrechen ausgelöst und vor Beginn der Magenspülung durch einen Endotrachealtubus mit Manschette sichergestellt werden, dass die Atemwege frei sind. Es wird empfohlen, diese Massnahmen bis zu 12 und mehr Stunden nach Einnahme der Überdosis durchzuführen, da die Magenentleerung aufgrund des anticholinergen Effektes des Arzneimittels verzögert sein kann. Durch Verabreichung von Aktivkohle kann die Resorption des Wirkstoffs vermindert werden.
Die symptomatische Behandlung erfolgt unter Einsatz moderner Methoden der Intensivmedizin mit kontinuierlicher Überwachung der Herzfunktion, der Blutgase und der Elektrolyte; zu den möglicherweise erforderlichen Notfallmassnahmen zählen antikonvulsive Behandlung, künstliche Beatmung und Reanimation.
Da berichtet wurde, dass Physostigmin das Risiko eines Auftretens epileptischer Anfälle erhöht, ist seine Anwendung bei Überdosierung von Ludiomil kontraindiziert.
Wegen der niedrigen Plasmakonzentrationen von Maprotilin ist eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AA21
Ludiomil ist ein tetrazyklisches Antidepressivum, welches eine Anzahl von grundlegenden therapeutischen Eigenschaften mit jenen der trizyklischen Antidepressiva teilt.
Es bewirkt Stimmungsaufhellung und wirkt mindernd auf Angst, Agitation sowie psychomotorische Hemmung. Bei larvierten Depressionen können die klinisch im Vordergrund stehenden somatischen Beschwerden günstig beeinflusst werden.
Der Wirkstoff von Ludiomil, Maprotilin, unterscheidet sich strukturell von den trizyklischen Antidepressiva. Er unterscheidet sich ferner neurobiochemisch und psychopharmakologisch von den meisten trizyklischen Antidepressiva durch seine hochwirksame und selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neuronen corticaler Strukturen im Zentralnervensystem.
Der schwachen Affinität von Maprotilin zu den zentralen Alpha-Adrenorezeptoren steht eine praktisch fehlende Serotonin-Wiederaufnahmehemmung gegenüber; daneben besteht eine deutliche Antihistaminwirkung sowie eine vergleichsweise mässige anticholinerge Wirkung.
Es wird angenommen, dass experimentell nachweisbare Langzeitveränderungen in der Reaktivität des neuroendokrinen Systems (Wachstumshormon, Melatonin, endorphinerges System) und/oder bestimmter Neurotransmittersysteme (Noradrenalin, Serotonin, GABA) im Wirkungsmechanismus von Ludiomil beteiligt sind.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe von Ludiomil wird die Wirksubstanz Maprotilin aus den Dragées langsam, aber vollständig resorbiert.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 66 bis 70%.

Distribution
Innerhalb von 8 Stunden nach oraler Verabreichung von 50 mg Maprotilin werden im Blut maximale Konzentrationen von 48–150 nmol/l (13–47 ng/ml) erreicht. Nach einmaliger intravenöser Gabe von 50 mg können Konzentrationen von 54–182 nmol/l (17–57 ng/ml) beobachtet werden, die 8 Stunden nach Verabreichung etwa um ein Drittel abfallen.
Nach wiederholter oraler oder intravenöser Verabreichung von täglich 150 mg Maprotilin werden in der zweiten Behandlungswoche Gleichgewichtskonzentrationen im Blut von 320–1’270 nmol/l (100–400 ng/ml) erreicht, unabhängig davon, ob die Tagesdosis als Einzelgabe oder in drei Teildosen verabreicht wird. Die Gleichgewichtskonzentrationen sind linear von der Dosis abhängig, obwohl die absoluten Konzentrationen interindividuell stark variieren.
Für Maprotilin beträgt das Verteilungsverhältnis zwischen Blut und Plasma 1,7. Im Liquor cerebrospinalis können Wirkstoffkonzentrationen von etwa 2–13% der Konzentrationen im Serum nachgewiesen werden. Sowohl im Bereich therapeutisch relevanter als auch höherer Plasmakonzentrationen beträgt die Proteinbindung 88–90%. Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt 23–27 l/kg.

Metabolismus
Maprotilinhydrochlorid und Maprotilinmesilat werden weitgehend metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Maprotilin ist Desmethylmaprotilin. Maprotilin und Desmethylmaprotilin werden primär durch Hydroxilierung, anschliessende Konjugation und Ausscheidung im Urin eliminiert. Die hydroxilierten Metaboliten (isomerische Phenole, 2- und 3-Hydroxymaprotilin und 2,3-Dihydrodiol) machen im Urin nur 4–8% der ausgeschiedenen Dosis aus. Die Mehrheit der ausgeschiedenen Produkte sind Glucuronidkonjugate der primären Metabolite (75%). Die Demethylierung von Maprotilin scheint primär durch CYP2D6, mit einer Beteiligung von CYP1A2, katalysiert zu werden.

Elimination
Maprotilin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 43–45 Stunden eliminiert. Die mittlere systemische Clearance beträgt 510–570 ml/min. Von einer verabreichten Einzeldosis werden innerhalb von 21 Tagen 57% im Urin und 30% in den Faeces als unveränderte Substanz und Metaboliten, hauptsächlich in Form von Glukuroniden, ausgeschieden. Nur 2–4% der Dosis werden im Urin als unverändertes Maprotilin eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei gleicher Dosierung liegen die Gleichgewichtskonzentrationen bei älteren Patienten (über 60 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten; die apparente Eliminationshalbwertszeit ist bei ihnen länger, daher ist die Tagesdosis zu halbieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Falle von eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 24–37 ml/min) ist die Halbwertszeit und die renale Ausscheidung von Maprotilin kaum beeinträchtigt, normale Leberfunktion vorausgesetzt. Die Ausscheidung der Metaboliten im Urin ist dagegen erniedrigt, sie wird jedoch durch vermehrte Elimination mit der Galle in die Faeces kompensiert.

Präklinische Daten

Einzeldosen-Toxizitätsstudien von Maprotilin wurden bei verschiedenen Tierarten durch die Applikation einer oralen, intravenösen und subkutanen Einzeldosis durchgeführt. Nach intravenöser Applikation lag die letale Dosis bei Mäusen bei ungefähr 30 mg/kg und bei Ratten bei ungefähr 38 mg/kg.
Die letale Dosis bei Mäusen übersteigt den empfohlenen therapeutischen Bereich beim Menschen um einen Faktor von ungefähr 250 bei oraler und um einen Faktor von 10 bis 60 bei intravenöser Applikation.

Hautirritationen
Maprotilin löste nach Applikation einer Einzel- und Mehrfachdosis auf enthaarter Kaninchenhaut und einer Beobachtungszeit von 4 Tagen schwere Hautirritationen, Ödeme und Nekrosen aus.

Mutagenität
Eine Reihe von in vitro und in vivo Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Maprotilin.

Toxizität nach Applikation von Mehrfachdosen und Kanzerogenität
Ratten wurden bis zu 78 Wochen lang mit Maprotilin in einer Dosis von 10, 30 und 60 mg mg/kg/Tag gefüttert. Die Behandlung mit 30 mg/kg/Tag wurde von etwa zwei Drittel der Ratten toleriert. Mehr als die Hälfte der Ratten, welche mit 60 mg/kg/Tag behandelt wurden, starben früh und dieser Studienarm wurde in Woche 58 eingestellt. Eine reversible Verfettung der Leber wurde bei einer Anzahl von Ratten festgestellt, welche mit 30 oder 60 mg/kg/Tag Maprotilin behandelt wurden. Hinsichtlich Inzidenz und individueller Tumorart konnte bei Maprotilin kein kanzerogenes Potential festgestellt werden.
Die Langzeittoxizität nach oraler Einnahme von Maprotilin wurde in einer Dosis von 1, 10, 20 und 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag während eines Jahres an Hunden untersucht. Aufgrund der hohen Mortalität wurde der Studienarm mit 30 mg/kg nach 25 Wochen eingestellt. Bei den meisten Hunden wurden 1 bis 3 Tage konvulsive Episoden festgestellt; diese Tiere starben spontan oder wurden vorzeitig eingeschläfert. Gut toleriert wurden die Dosen von 1 und 10 mg/kg/Tag. In keiner Dosierungsgruppe wurden therapieabhängige pathologische Befunde in einem beliebigen Organ oder Gewebe festgestellt.

Teratogenität und Reproduktionstoxizität
Alle mit Maprotilin durchgeführten Standardstudien zur Teratogeniät und Reproduktionstoxizität zeigten negative Resultate.

Sonstige Hinweise

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ludiomil Infusionskonzentrat ausser mit der unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Die Dragées sollen nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Die Ampullen sollen nicht über 25 °C aufbewahrt werden.
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Zulassungsnummer

37375, 37376 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

Oktober 2011.

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