Pharmakokinetik

Absorption
Theophyllin, der Wirkstoff von Unifyl Continus, wird vollständig resorbiert. Die Resorption kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme beschleunigt werden, was zu höheren maximalen Konzentrationen und zu einer geringeren Retardierung führen kann.
Durch das Matrix-Retardprinzip (Continus), welches eine pH-unabhängige Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt, bleiben die Blutspiegel im steady state, bei einer 1–2× täglichen Gabe 24 Stunden lang meist innerhalb des therapeutischen Bereiches (8–20 µg/mL). Das Maximum des Blutspiegels wird 7–10 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Damit werden nach der abendlichen Einnahme die kritischen Morgenstunden optimal überbrückt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich ca. 60%, bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz ca. 40%. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,5 L/kg Körpergewicht. Aus der Blutbahn verteilt sich Theophyllin in alle Kompartimente mit Ausnahme des Fettgewebes.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theophyllin ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.
Theophyllin ist plazentagängig.
Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen (siehe Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen» weiter unten), ist eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz möglich.
Metabolismus
Theophyllin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Über das Cytochrom-P450-Enzymsystem CYP1A2 erfolgt eine Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin, über CYP2E1 und CYP3A4) eine Hydroxylation zu 1,3-Dimethylharnsäure. 1-Methylxanthin kann über die Xanthinoxidase zu 1-Methylharnsäure metabolisiert werden. Etwa 6% der Theophyllin-Dosis wird zu Coffein metabolisiert.
Coffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin besitzt zirka 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.
Beträchtliche interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierung von Theophyllin führen zu grossen Schwankungen in Clearance, Blutspiegel und Halbwertszeit. Die Metabolisierung wird zudem von Faktoren wie Alter, Rauchgewohnheiten, Erkrankungen und Ko-Medikationen beeinflusst.
Elimination
Theophyllin und seine Metaboliten, beim Erwachsenen ca. 8% unverändert als Theophyllin, 40% als 1,3-Dimethylharnsäure, 36% als 3-Methylxanthin und 16% als 1-Methylharnsäure, werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.
Die Theophyllin-Halbwertszeit beträgt beim nicht-rauchenden Erwachsenen 7–9 h.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zudem konzentrationsabhängig. Bei Theophyllin-Blutspiegeln im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllinserumspiegels verursachen.
Die Gesamtkörperclearance beträgt bei jungen Erwachsenen 30–50 mL/kg/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Einschränkungen der Leberfunktion haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose weisen eine auf 40% reduzierte Plasmaproteinbindung, eine bis zu 30 h verlängerte Halbwertszeit und eine um 40% verringerte Clearance von Theophyllin.
Nierenfunktionsstörungen
Theophyllin wird in der Leber abgebaut und überwiegend als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, weshalb eine Nierenfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die Clearance und Halbwertszeit hat. Bei Hämodialyse-Patienten ist die Clearance erhöht und die Halbwertszeit verringert. Hämodialyse entfernt bis 40% von Theophyllin. Eine Peritonealdialyse hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Theophyllin.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist die Theophyllin-Halbwertszeit erhöht (11 ± 7 h) und die Clearance bei Nichtrauchern um 15–30% und bei Rauchern um 16–20% verringert.
Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren
Kinder ab 1 Jahr bis zur Adoleszenz weisen eine schnelle Theophyllin-Clearance auf. Frühgeborene und Kinder unter 1 Jahr zeigen eine langsamere Clearance aufgrund unreifer metabolischer Wege. Neugeborene können Theophyllin zu Coffein metabolisieren. Beim Neugeborenen werden ca. 50% der Theophyllindosis unverändert und ca. 30% in Form von Coffein im Urin ausgeschieden.
Die Theophyllin-Halbwertszeit ist altersabhängig. Sie beträgt für Kinder unter 12 Jahren ca. 3–5 h. Bei Neugeborenen liegt sie wesentlich höher bei ca. 30 h.
Schwangerschaft
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen.
Rauchen
Bei starken Rauchern ist die Theophyllin-Halbwertszeit mit 4–5 h wesentlich kürzer, die Clearance um 60–70% erhöht.
Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten ist das Distributionsvolumen unter Berücksichtigung des Gesamtkörpergewichts nicht signifikant verändert, die Clearance unter Berücksichtigung des Gesamtkörpergewichts um 40–50% verringert bzw. unter Berücksichtigung des idealen Körpergewichts nicht signifikant verändert.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Theophyllin-Clearance kann bei Patienten mit folgenden Erkrankungen verringert sein:
·Herzinsuffizienz (-50 bis -70%),
·Lungenödem (-50%), Cor Pulmonale und COPD mit akuten Exazerbationen (-30%),
·Hypothyreose (Theophyllin-Clearance abhängig von den Serum-Thyroxin-Konzentrationen) oder
·anhaltend hohem Fieber (-20%).
Die Theophyllin-Clearance kann bei Patienten mit folgenden Erkrankungen erhöht sein:
·Hyperthyreose (Theophyllin-Clearance abhängig von den Serum-Thyroxin-Konzentrationen) oder
·Mukoviszidose (+100%).