Interaktionen

In vitro Studien mit humanen hepato-mikrosomalen Systemen haben keinen signifikanten hemmenden Effekt auf das Cytochrom P450 (CYP) 3A4, 2D6, 2E1 und 1A2 Isoformen von Valdecoxib gezeigt. Eine schwache Hemmung wurde bei 2C9 und 2C19 gefunden.
Parecoxib wird rasch zum aktiven Metaboliten Valdecoxib hydrolisiert. Beim Menschen zeigten Studien, dass Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert wird, daher sollte eine Komedikation von Parecoxib mit Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 und CYP2C9 hemmen, nur mit Vorsicht vorgenommen werden. Ein weiterer Metabolisierungsweg (20%) ist die Glukuronisierung. Die alternativen Metabolisierungswege, sowohl über die CYP Enzyme als auch ohne diese, reduzieren die Wahrscheinlichkeit einer möglichen substanziellen Plasmakonzentrationserhöhung bei Personen, die einen genetischen Polymorphismus und daher einen eingeschränkten Metabolismus aufweisen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Patienten, die mit Antikoagulantien wie Warfarin oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt werden, sollen wegen des erhöhten Blutungsrisikos insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Bextra iv/im-Therapie oder Umstellung auf Valdecoxib überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin (1-8 mg/Tag) und Valdecoxib (40 mg 2× täglich über 7 Tage) verursachte bei gesunden Probanden eine geringe, aber statistisch signifikante Zunahme der Plasmaexposition von R- und S-Warfarin, sowie pharmakodynamische Effekte von Warfarin (Prothrombinzeit, gemessen nach International Normalised Ratio). Interaktionen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol wurden nicht untersucht. Die Möglichkeit, dass die Kombination von Parecoxib mit diesen Arzneistoffen zu einer klinisch relevanten Verlängerung der Prothrombinzeit führt, sollte in Betracht gezogen werden.
Parecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation oder Blutungszeiten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Parecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure gegeben werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von tief dosierter Acetylsalicylsäure mit Parecoxib könnte jedoch in einer erhöhten Rate gastrointestinaler Ulzera oder anderer Komplikationen resultieren. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und NSAR + ASS beobachtet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib mit Heparin hatte keinen Effekt auf die Pharmakodynamik von Heparin (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) verglichen mit Heparin alleine.
NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann auch bei Parecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden. Nach Beginn der Kombinationstherapie sollte die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus wird vermutet, dass die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt wird. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Parecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib)
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol (hauptsächlich ein CYP2C9-Hemmer) erhöht (um 62% bzw. 19%). Dies zeigt, dass die Parecoxib-Dosis bei Patienten, die eine Fluconazol-Therapie erhalten, reduziert werden muss.
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhöht (um 38% bzw. 24%), jedoch sollte eine Dosisanpassung bei Patienten, die Ketoconazol erhalten, im Allgemeinen nicht notwendig sein.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Valdecoxib (40 mg 2× täglich) mit 300 mg Phenytoin, einem CYP3A4 Induktor, 1× täglich über 12 Tage, wurde eine Abnahme der Plasmaexposition (AUC) bei Valdecoxib um 27% beobachtet. Die Abnahme des Wertes wurde wegen der CYP3A4 enzyminduzierenden Wirkung des Phenytoins erwartet, jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen. Eine Erhöhung der Dosis von Parecoxib wird daher bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Phenytoin als nicht notwendig erachtet. Trotzdem sollten diese Untersuchungsergebnisse mit in Betracht gezogen werden, wenn Parecoxib oder Valdecoxib zusammen mit CYP 3A4 Induktoren verabreicht werden, wie z.B. Carbamazepin und Dexamethason. Bei einer Komedikation mit stärkeren Enzyminduktoren, wie Rifampicin, kann eine klinisch signifikante Reduktion der Valdecoxib AUC auftreten.

Wirkung von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib) auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Eine Behandlung mit Valdecoxib (zweimal täglich 40 mg während 7 Tagen) führte bei Dextromethorphan (CYP2D6 Substrat) zu einem 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Bextra iv/im und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite besitzen (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten.
Die Omeprazol-Plasmaexposition (CYP 2C19-Substrat) von 40 mg einmal täglich war nach Anwendung von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib über 7 Tage um 46% erhöht, während die Plasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Valdecoxib - obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird - ein Hemmer dieses Isoenzyms sein kann. Daher ist bei der Anwendung von Bextra iv/im zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z.B. Phenytoin, Diazepam oder Imipramin), Vorsicht geboten.
Oral verabreichtes Valdecoxib (40 mg 2× täglich) hat den Metabolismus der antikonzeptiven Kombination Ethinylöstradiol (ein CYP3A4 Substrat)/Norethindron (35 mcg/1 mg) nicht induziert.
Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die wöchentlich intramuskulär Methotrexat erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) keine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat. Allerdings sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung der Methotrexat-bedingten Toxizität in Erwägung gezogen werden.
Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Lithium führte zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25%) und der renalen Clearance (30%) von Lithium mit einer um 34% erhöhten Serumexposition im Vergleich bei einer Alleinanwendung von Lithium. Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Parecoxib- oder Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Glibenclamid (CYP3A4 Substrat) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und Insulinspiegel) von Glibenclamid.

Injizierbare Anästhetika
Die gleichzeitige i.v. Anwendung von 40 mg Bextra iv/im und Propofol (CYP2C9 Substrat) oder Midazolam (CYP3A4 Substrat) beeinflusste weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (Wirkungen auf das EEG, psychomotorische Tests und Aufwachen aus Sedierung) von i.v. gegebenem Propofol oder Midazolam. Darüber hinaus führte die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die hepatische oder intestinale CYP3A4-vermittelte Metabolisierung von oral eingenommenem Midazolam. Die intravenöse Anwendung von 40 mg Parecoxib zeigte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von entweder i.v. gegebenem Fentanyl oder i.v. gegebenem Alfentanil (CYP3A4-Substrate).

Inhalierbare Anästhetika
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Studien, in denen Parecoxib präoperativ gegeben worden war, wurde bei den Patienten kein Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Parecoxib und den inhalierbaren Anästhetika Lachgas und Isofluran beobachtet.