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Fachinformation zu Zofenil® plus:A. Menarini AG
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Zofenopril Calcium, Hydrochlorothiazid.
Hilfsstoffe: Color., Excip. pro compresso obd.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pastellrote, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchrille zu 30 mg Zofenopril Calcium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie.
Diese Kombination ist bei Patienten indiziert, bei denen der Blutdruck mit einer Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis beträgt eine Filmtablette Zofenil plus einmal täglich, mit oder ohne Nahrung eingenommen. Eine Titration des Monotherapeutikums vor der Umstellung auf die Kombination wird empfohlen. Wenn klinisch notwendig, kann von der Monotherapie direkt zur Kombinationstherapie gewechselt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei älteren Patienten mit normalen Serumkreatininspiegeln ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei reduzierter Creatinin-Clearance (<45 ml/min) wird die Verwendung von Zofenil plus nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zofenil plus sind bei Kindern und Jugendlichen nicht belegt, weshalb es nicht empfohlen wird.

Nierenfunktionsstörungen und Dialysepatienten
Hypertoniker mit leichten Nierenfunktionsstörungen (Cl>45 ml/min) werden mit der üblichen empfohlenen Dosierung behandelt. Bei Patienten mit mittleren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Cl<45 ml/min) wird Zofenil plus nicht empfohlen.
Für Dialysepatienten wird Zofenil plus nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen
Bei Hypertoniepatienten mit leichten bis mässigen hepatischen Störungen, die eine Dosis von 30 mg Zofenopril alleine gut vertragen, kann die gleiche Dosis wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion eingesetzt werden. Bei Hypertonikern mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Zofenil plus kontraindiziert.

Patienten mit Volumen- oder Salzmangel
Bei Patienten, bei denen ein Volumen- oder Salzmangel vermutet wird, soll Zofenil plus nicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Zofenil plus Filmtabletten dürfen bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Zofenopril Calcium oder einem anderen ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid oder Sulfonamid-Abkömmlingen sowie einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Das Präparat ist ebenfalls kontraindiziert bei:
früheren angioneurotischen Ödemen im Zusammenhang mit einer Therapie mit anderen ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern;
vererbten/idiopathischen angioneurotischen Ödemen;
Nierenarterienstenose: bilateral oder bei nur einer Niere;
schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung;
Dialyse mit bestimmten High-Flux-Membranen;
Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchgeführt wird;
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei anderen ACE-Hemmern und Diuretika kann bei einzelnen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Dies ist häufiger bei Patienten, die an einem Volumenmangel (Hypovolämie) durch diuretische Therapie, reduzierte Salzzufuhr, Störungen des Elektrolytgleichgewichts (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie), Dialyse, Durchfall oder Erbrechen leiden. Hypotonie wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerem Herzversagen mit oder ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei diesen Patienten soll die Therapie mit Zofenil plus unter enger medizinischer Überwachung, vorzugsweise im Spital, mit tieferen Dosen eingeleitet und sorgfältig angepasst werden.
Diese Empfehlung gilt auch für Patienten mit Angina Pectoris oder cerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen eine schwere Hypotonie einen Myokardinfarkt oder cerebrovaskuläre Vorfälle auslösen kann.
Falls eine Hypotonie auftritt, soll der Patient flach gelagert werden und allenfalls ein Volumenersatz mit intravenöser Kochsalzlösung vorgenommen werden. Eine Hypotonie nach der Einleitung der Therapie schliesst eine wirksame Dosiseinstellung nach der Behandlung des Vorfalls nicht aus.

Metabolische und endokrinologische Effekte
Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen, was eine Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie (inklusive Insulin) nötig machen kann (siehe «Interaktionen»).
Thiazide können die urinäre Calcium-Ausscheidung vermindern und eine vorübergehend leichte Erhöhung des Serum-Calciums bewirken. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann auch ein Hinweis auf einen verdeckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide daher abgesetzt werden.
Geringe und zum Teil reversible Erhöhungen der Plasmakonzentration von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden oder LDL-Cholesterin wurden während der Langzeitbehandlung mit Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika beobachtet. Die klinische Relevanz derartiger Befunde ist umstritten.
Bei bestimmten Patienten wurde eine Therapie mit Thiaziden mit Hyperurikämie und/oder Gicht in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere besteht bei der Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz; die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Faktor sein. Nierenversagen kann bei nur gering veränderten Serumcreatininwerten auch bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose auftreten. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie soll die Therapie mit Zofenil plus unter enger medizinischer Überwachung, vorzugsweise im Spital, mit tieferen Dosen eingeleitet und sorgfältig angepasst werden.

Niereninsuffizienz
Zofenil plus darf nicht an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance <45 ml/min) verabreicht werden und soll mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance >45 ml/min) eingesetzt werden. Eine enge Überwachung der Nierenfunktion wird bei diesen Patienten empfohlen.
Nierenversagen wurde im Zusammenhang mit ACE-Hemmern, vor allem bei Patienten mit schwerem Herzversagen oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen inklusive Nierenarterienstenosen, beobachtet. Einige Patienten ohne zuvor erkennbare Nierenerkrankungen entwickelten, speziell bei der gleichzeitigen Gabe mit einem Diuretikum, erhöhte Blutharnstoff- und Creatinin-Werte. Eine Dosisreduktion des ACE-Hemmers oder das Absetzen des diuretischen Medikamentes kann notwendig sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen mit Zofenil plus sorgfältig zu überwachen.

Dialyse
Bei Patienten, die während einer Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer High-Flux-Polyacrylonitril-Membran dialysiert werden, können anaphylaktoide Reaktionen wie Schwellungen des Gesichts, Flushing, Hypotonie und Dyspnoe, innerhalb weniger Minuten nach dem Beginn der Hämodialyse auftreten. Es wird empfohlen, eine andere Dialysemembran oder eine andere hypertensive Medikation zu verwenden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zofenil plus bei Dialysepatienten nach Myokardinfarkt wurden nicht untersucht und deshalb soll das Präparat bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden.

LDL-Apherese
Bei Patienten, die sich während einer Behandlung mit ACE-Hemmern einer LDL-Apherese mit Dextransulfat unterziehen, können anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Es wird empfohlen, ein Antihypertonikum einer anderen Klasse zu verwenden.

Insektenstiche oder Desensibilisierungen
Zu anaphylaktischen Reaktionen kann es bei Patienten kommen, die während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisierung mit Wespen- oder Bienengift erhalten. Zofenil plus muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf Zofenil plus überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Zofenil plus bei Patienten mit einer kürzlichen Nierentransplantation vor.

Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen nicht auf Antihypertonika, die über das Renin-Angiotensin-System wirken, an. Deshalb ist Zofenil plus bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Angioödem
Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern können speziell während der ersten Behandlungswochen Angioödeme an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, Zunge, Glottis und/oder Larynx auftreten. In seltenen Fällen können jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit ACE-Hemmern schwere Angioödeme auftreten. Beim Auftreten von Angioödemen soll die Behandlung sofort abgesetzt und durch ein Medikament einer anderen therapeutischen Klasse ersetzt werden.
Angioödeme von Zunge, Glottis oder Larynx können tödlich sein. Die Notfalltherapie soll die sofortige subkutane Gabe von 0,3–0,5 ml Adrenalin-Lösung (1:1000) oder die langsame intravenöse Verabreichung von Adrenalin 1 mg/ml, unter EKG- und Blutdruckkontrolle, beinhalten. Der Patient soll hospitalisiert werden und während mindestens 12–24 Stunden überwacht und nicht vor dem vollständigen Verschwinden der Symptome entlassen werden.

Husten
Während der Behandlung mit Zofenil kann ein trockener, nichtproduktiver Husten auftreten, der nach Absetzen der Behandlung wieder verschwindet.

Hyperkalämie
Während einer Behandlung mit ACE-Hemmern kann speziell bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Herzversagen Hyperkalämie auftreten. Dieser Effekt wird durch die kaliumsparende Wirkung von Thiazid-Diuretika verstärkt.

Chirurgie/Anästhesie
Während grösserer Operationen oder während einer Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, können ACE-Hemmer Hypotonie oder sogar einen hypotonischen Schock verursachen. Wenn das vorgängige Absetzen des ACE-Hemmers nicht möglich ist, müssen das intravaskuläre und das Plasma-Volumen überwacht werden und eine Volumensubstitution soll mit Vorsicht vorgenommen werden.

Aortenstenosen/hyperthrophische Kardiomyopathie
ACE-Hemmer sollen mit Vorsicht bei Patienten mit einer Behinderung des Ausflusses aus dem linken Ventrikel verwendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose
Das Risiko einer Neutropenie unter ACE-Hemmern scheint von der Dosis und dem Zustand des Patienten abhängig zu sein. Sie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, speziell im Zusammenhang mit kollagen-vaskulären Erkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, Skleroderma und Therapien mit immunsuppressiven Mitteln auftreten. Ein solcher Effekt ist nach dem Absetzen der Behandlung mit dem ACE-Hemmer reversibel.

Psoriasis
ACE-Hemmer sollen mit Vorsicht bei Psoriasis-Patienten eingesetzt werden.

Lupus erythematodes
Eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurde nach Thiaziden beobachtet.

Proteinurie
Kann speziell bei Patienten mit bestehenden Nierenfunktionsstörungen oder unter hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente: ACE-Hemmer verringern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid sowie Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Ist die gleichzeitige Verabreichung solcher Medikamente wegen einer Hypokaliämie jedoch erforderlich, sollte das Serumkalium häufig kontrolliert werden.
Lithium: Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern mit Lithium kann die Lithium-Ausscheidung vermindern und es besteht das Risiko einer Lithiumtoxizität. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen. Vor der Einnahme von Lithiumpräparaten ist daher die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Unter Vorsicht einzusetzende Kombinationen
Anästhetika: ACE-Hemmer können die hypotonen Effekte von gewissen Anästhetika verstärken.
Narkotika/Antipsychotika/Barbiturate: Lagehypotonie kann auftreten.
Antihypertensiva: Erhöhung des hypotensiven Effekts des ACE-Hemmers.
Cimetidin: Kann das Risiko hypotensiver Effekte erhöhen.
Cyclosporin: Erhöhtes Risiko für Nierendysfunktionen, wenn gleichzeitig ACE-Hemmer verabreicht werden.
Allopurinol: Erhöhtes Risiko zu Überempfindlichkeitsreaktionen bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern. Daten von anderen ACE-Hemmern weisen auf ein erhöhtes Leukopenie-Risiko.
Antidiabetika: Erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.
Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und High-Flux-Polyacrylonitril-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat wurden anaphylaktoide Reaktionen beschrieben.

Zytostatika oder immunsuppressive Medikamente, systemische Kortikosteroide oder Procainamide
Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.
Cholestyramin und Colestipol-Harze: Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionen austauschende Harze beeinträchtigt. Einzelne Dosen von Cholestyramin oder Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Resorption um 85% beziehungsweise 43%.
Corticosteroide/ACTH: Gleichzeitig mit Hydrochlorothiazid verabreicht, kann einen verstärkten Elektrolytverlust, im speziellen Hypokalämie, zur Folge haben.
Pressor-Amine (Adrenalin): Ein reduziertes Ansprechen auf Adrenalin ist möglich, das jedoch die gleichzeitige Verabreichung nicht ausschliesst.
Skelettmuskelrelaxantien, nicht-depolarisierende: Ein erhöhtes Ansprechen auf Muskelrelaxantien ist bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid möglich.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer: Die gleichzeitige Verabreichung mit NSAID kann die antihypertensive Wirkung des ACE-Hemmers reduzieren. Weiterhin wurde beobachtet, dass NSAID zusammen mit ACE-Hemmern einen additiven Effekt auf die Erhöhung der Serum-Kaliumwerte ausüben kann, wobei die Nierenfunktion herabgesetzt sein kann. Diese Effekte sind reversibel und treten hauptsächlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Sympathomimetika: Können die antihypertensive Wirkung des ACE-Hemmers vermindern. Bei gleichzeitiger Gabe soll die Blutdrucksenkung überwacht werden.
Antacida: Bewirken eine verminderte Bioverfügbarkeit des ACE-Hemmers.
Amantadin: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika erhöht werden, wie es scheint infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung.
Calciumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Calcium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Diazoxid: Thiazid-Diuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Methyldopa: In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa hämolytische Anämie auftreten kann.
Alkohol: Verstärkt den hypotensiven Effekt des ACE-Hemmers und des Thaizides.
Nahrung: Kann die Absorptionsrate vermindern, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Zofenopril.

Andere Interaktionen
CYP-Enzyme: Klinische Daten zur Interaktion von Zofenopril mit anderen Substanzen, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden, liegen nicht vor. Metabolische in-vitro-Studien mit Zofenopril zeigten jedoch keine potenziellen Interaktionen mit Substanzen, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
Laborwerte: Durch die Beeinflussung des Calcium-Metabolismus können Thiazide den Schilddrüsenfunktionstest beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fetus gezeigt. Zofenil ist kontraindiziert für schwangere Frauen und für Frauen, die schwanger werden könnten.
Die Einnahme von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimenon kann zu neonataler Hypotonie, Nierenversagen, Fehlbildung im Gesicht und am Schädel sowie zum Tod führen. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fetus steht. Kontraktionen der Glieder, Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel, unterentwickelte Lungen sowie intrauterine Wachstumsverzögerung wurden im Zusammenhang mit Oligohydramnie beobachtet.
Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Die verminderte Harnausscheidung soll durch Unterstützung des Blutdruckes und der renalen Durchspülung behandelt werden.
Es ist nicht bekannt, ob die Exposition im ersten Trimenon ebenfalls mit Risiken für den Fetus verbunden ist. Frauen, die während der Behandlung mit ACE-Hemmern schwanger werden, sollen über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.
Thiazide passieren die Plazentaschranke und werden im Nabelschnurblut gefunden. Sie können fetale Elektrolytstörungen und wahrscheinlich andere Reaktionen, die auch bei Erwachsenen bekannt sind, verursachen. Es sind Fälle von neonataler Thrombozytopenie und fetaler oder neonataler Gelbsucht bekannt.
Zofenopril sowie Thiazide werden in die Muttermilch ausgeschieden, weshalb Zofenil plus in der Stillzeit nicht angewendet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen von Zofenil plus (Müdigkeit, Schwindel) ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Alle Nebenwirkungen sind aufgelistet nach Organsystem­klassen und geordnet nach Häufigkeit, mit folgender Einteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).

Zofenil plus
In kontrollierten klinischen Studien an 597 Patienten wurden keine für die Kombination spezifischen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die erfassten Meldungen sind entweder für Zofenopril oder für Hydrochlorothiazid bekannt. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keine Korrelation zum Geschlecht oder Alter der Patienten.
Folgend aufgeführte Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien als mindestens in einem möglichen Zusammenhang mit der Prüfmedikation eingestuft.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Infektionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypokalämie, Hyperkalämie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen
Gelegentlich: Angina Pectoris, Herzflimmern, Myokardinfarkt, Palpitationen, Synkope.

Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flushing.

Erkrankungen der Atemwege
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Dyspnoe, Pharyngitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Verdauungsstörungen, Gastritis, Gingivitis, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen.

Erkrankungen der Haut
Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem, Psoriasis, Akne, trockene Haut, Pruritus, Urticaria.

Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Polyurie.

Erkrankungen der Reproduktionsorgane
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Schwäche, grippeähnliche Beschwerden, periphere Ödeme.

Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte Creatinin-Werte, erhöhte Leberfunktions-Werte.

Weitere Informationen zu den Einzelkomponenten
Nebenwirkungen, die unter den einzelnen Komponenten bekannt sind, können grundsätzlich während einer Behandlung mit Zofenil plus auftreten.

Zofenopril
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Zofenil oder anderen ACE-Hemmern beobachtet. Sie sind nach Body System (WHO-Terminologie) geordnet; die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.

Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Geschmacksveräderungen.
Selten: Depressionen, Verwirrtheit, Tinnitus, Synkopen.

Augen
Gelegentlich: Sehstörungen.

Herz und Gefässe
Häufig: schwere Hypotonie zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung besonders bei bestimmten Risikogruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schwindel, Schwächegefühl.
Gelegentlich: Tachykardie.
Selten: Palpitationen, Arrhythmien, Angina pectoris, Myokardinfarkt, vorübergehende ischämische Attacken und cerebrale Hämorrhagien im Zusammenhang mit Hypotonien.
Sehr selten: periphere Ödeme, orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen.

Atmungsorgane
Häufig: Husten.
Selten: Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis, Glossitis, Bronchitits und Bronchospamen. In seltenen Fällen bewirken angioneurotische Ödeme der oberen Atemwege eine lebensgefährliche Verengung der Luftwege.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Übelkeit/Erbrechen (1,2%).
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Diarrhöe, Obstipation, Mundtrockenheit.
Sehr selten: cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Pankreatitis, Ileus.

Haut
Gelegentlich: allergische und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Pruritus, Urticaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermische Nekrolyse, Psoriasis-ähnliche Effloreszenzen, Alopezie. Dies kann begleitet sein von Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern.
Selten: angioneurotisches Ödem im Gesicht und in oropharyngealen Geweben.

Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Myalgien, Muskelkrämpfe.

Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen können auftreten oder verstärkt werden.
Selten: Miktionsstörungen.
Sehr selten: akutes Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reproduktionssystem und Brust
Selten: Impotenz.

Allgemein
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Schwäche.
Selten: vermehrtes Schwitzen, Flushing.

Untersuchungen
Erhöhungen des Blut- und Plasmacreatinins, die bei Absetzen des Medikaments reversibel sind, können auftreten, speziell in der Gegenwart von Nierenfunktionsstörungen, schwerem Herzversagen und renovaskulärer Hypertonie.
Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, der Thrombozyten- oder Leukozytenzahl, in Einzelfällen Agranulozytose oder Panzytopenie sowie erhöhte Leberenzym- und Serumbilirubinwerte wurden berichtet. Bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an G-6-PDH wurden vereinzelt hämolytische Anämien beobachtet.

Hydrochlorothiazid
Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie.

Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen
Häufig: Hypokaliämie, vor allem bei höherer Dosierung und Anstieg der Blutlipide.
Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.
Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Nervensystem
Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Schlafstörungen, Depressionen, Parästhesien.

Augen
Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Herz-KreislaufGelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Selten: Herzrhythmusstörungen.

Atmungsorgane
Sehr selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich: Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen.
Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Diarrhoe, gastrointestinale Beschwerden.
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber
Selten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Haut
Gelegentlich: Urtikaria und andere Hautausschläge einschliesslich Erythema, manchmal verbunden mit Juckreiz.
Selten: Photosensibilisierung.
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.

Reproduktionssystem
Gelegentlich: Impotenz.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung von Zofenil plus sind schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.
Nach Einnahme einer Überdosis soll der Patient in einer Notfallabteilung überwacht werden. Dabei sollen die Serumcreatinin- und Elektrolytwerte regelmässig kontrolliert werden. Therapeutische Massnahmen sind abhängig von Art und Schweregrad der Symptome. Erfolgte die Einnahme kürzlich, kann eine Magenspülung oder die Verabreichung von Absorbentien und Natriumsulfat die Resorption vermindern. Tritt eine Hypotonie auf, ist der Patient in der Schockposition zu lagern und es sollen sofort Salz und Flüssigkeit zugeführt werden. Die Gabe von Angiotensin II soll auch erwogen werden. Bradykardie und schwere vagale Reaktionen sollen durch die Verabreichung von Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Herzschrittmachers kann erwogen werden.
ACE-Hemmer können durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Der Einsatz von High-Flux-Polyacrylonitril-Membranen soll vermieden werden.
Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid äussert sich als Elektrolytverlust (Hypokalämie, Hypochlorämie) sowie Dehydration als Resultat der exzessiven Diurese. Die häufigsten Zeichen einer Überdosierung sind Übelkeit und Müdigkeit. Eine Hypokalämie kann bei der gleichzeitigen Gabe von Digitalglycosiden oder bestimmten antiarhythmischen Substanzen zu Muskelspasmen und/oder akzentuierten Arrhythmien führen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA
Zofenil plus ist eine Kombination des ACE-Hemmers Zofenopril und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum. Beide Komponenten weisen komplementäre Wirkungsmechanismen auf, was zu einem additiven antihypertensiven Effekt führt.
Zofenopril ist ein Sulfhydryl-ACE-Hemmer, der das Enzym, welches die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorisch wirksamen Peptid Angiotensin II katalysiert, hemmt. Dadurch kommt es zu einer Vasodilatation und zu einer Verminderung der Aldosteron-Sekretion, was eine Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentration, zusammen mit einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust, bewirkt. Die Unterdrückung des negativen Feedbacks des Angiotensins II auf die Renin-Sekretion resultiert in einer Erhöhung der Plasam-Renin-Aktivität.
Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Zofenopril den Blutdruck senkt, primär durch die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zustande kommt, wirkt Zofenopril jedoch auch bei Patienten mit «Low-Renin-Hypertension» blutdrucksenkend. ACE ist identisch zu Kinase II, einem Enzym, das Bradykinin, ein potentes vasodilatatorisches Peptid, welches in der therapeutischen Wirkung von ACE-Hemmer scheinbar eine Rolle spielt, abbaut.
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin (Thiazid-Diuretikum). Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Naund Cl) hemmen und die Rückresorption von Ca(durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Dadurch, dass vermehrt Naund Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder das Filtratvolumen erhöht wird, verstärkten sich die Sekretion und die Exkretion von Kund H.
Vermutlich über die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch die gleichzeitige Verabreichung von Zofenopril wird tendenziell der Kaliumverlust aufgehoben. Mit Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 1–2 Stunden, das Maximum ist nach 4–6 Stunden erreicht und die Wirkung dauert 10 bis 12 Stunden.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Zofenopril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit gegenseitig wenig oder nicht. Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Gabe der Einzelkomponenten.

Zofenopril
Nach oraler Verabreichung wird Zofenopril Calcium schnell und vollständig resorbiert und praktisch komplett zum aktiven Bestandteil Zofenoprilat umgewandelt. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1,5 Stunden erreicht. Die Kinetik ist bei Einzeldosen über den Bereich von 10–80 mg Zofenopril linear und die Gabe von 15–60 mg während 3 Wochen führte zu keiner Kumulation.
Bei der gleichzeitigen Gabe mit Nahrung ist die Absorptionsrate reduziert, das Ausmass der Absorption (AUC) bleibt jedoch annähernd gleich.

Distribution
Etwa 88% Zofenoprilat ist an Plasmaproteine gebunden. Im Steady State liegt das Verteilungsvolumen bei 96 l.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von Zofenopril Calcium konnten im Urin acht Metaboliten identifiziert werden. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat, dieser wird über verschiedene Wege metabolisiert: Konjugation mit Glucuronid, Zyklisierung und Glucuronid-Konjugation, Cystein-Konjugation und S-Methylierung der Thiol-Gruppe.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit für Zofenoprilat beträgt 5,5 Stunden und die Gesamtclearance 1300 ml/min. Oral verabreichtes Zofenopril Calcium wird zu 69% im Urin und zu 26% über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Patienten ist bei normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance >45/<90 ml/min) eliminieren Zofenopril gleich wie gesunde Probanden (Creatinin-Clearance >90 ml/min).
Patienten mit mittleren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance 7–44 ml/min) eliminieren Zofenopril etwa zweimal so langsam wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Deshalb soll bei diesen Patienten die Therapie mit der halben empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.
Bei Dialysepatienten und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium ist die Ausscheidungsrate von Zofenil im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen auf 25% reduziert. Die empfohlene Dosis beträgt deshalb ein Viertel der üblichen.

Leberfunktionsstörungen
Die c- und t-Werte bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Dysfunktionen sind nach Verabreichung einer Einzeldosis vergleichbar mit denen bei normaler Leberfunktion. Die AUC bei zyrrhotischen Patienten waren jedoch bis zu doppelt so hoch, weshalb die Anfangsdosis bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Funktionsstörungen halbiert werden soll.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Zofenil bei diesen Patienten kontraindiziert.

Hydrochlorothiazid
Bei oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 70% resorbiert. Veränderungen in der Resorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Resorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12,5 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Distribution
Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten und erreicht 4 Stunden nach oraler Verabreichung Maximalkonzentrationen. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in den Erythrozyten ungefähr dreimal höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid ist zu etwa 40–70% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen wird auf 5–6 l/kg geschätzt.

Elimination
In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 9,5 bis 13 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Innerhalb von 72 Stunden werden 60–80% einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95% davon in unveränderter Form und etwa 4% als Hydrolysat des 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamids (ACBS). Bis zu 24% einer oralen Dosis können in den Faeces gefunden und eine unbedeutende Menge über die Galle ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen werden die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität mit wiederholter oraler Gabe, die an drei Säugetierarten durchgeführt wurden, waren die beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen in der Mehrzahl solche, die üblicherweise bei ACE-Hemmern berichtet werden. Diese Veränderungen umfassten eine Abnahme bei Erythrozyten-Parametern, einen Anstieg von Serum-Harnstoffstickstoff, eine Verringerung des Herzgewichts und eine Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen, die auftraten bei Dosierungen über 40 mg/kg/Tag, welches eine cvon 2,89 µg/ml ergibt, die wesentlich höher waren als die bei Menschen gefundene cvon 767 ng/ml bei der empfohlenen Höchstdosis. In einer Studie zur Toxizität mit wiederholter oraler Gabe an Hunden kam es bei hohen Dosierungen zu artspezifischen immunologisch vermittelten Blutbildveränderungen.
In einer einjährigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe an Affen wurden keine signifikanten Änderungen der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme beobachtet.
In Reproduktionstoxizitätsstudien führte Zofenopril in Dosierungen von 90 und 270 mg/kg in der F1-Generation zu einer dosisabhängigen Verringerung der Wachstumsrate der Jungen sowie zu Nephrotoxizität und einem verminderten postnatalen Überleben. Die Behandlung mit Zofenopril während der Schwangerschaft führte zu fetaler Toxizität und Entwicklungstoxizität bei Rattenjungen sowie zu embryonaler und fetaler Toxizität beim Kaninchen, jedoch nur bei maternal toxischen Dosierungen.
Genotoxizitätsstudien zeigten, dass Zofenopril weder mutagen noch klastogen war.
Karzinogenitätsstudien, die an Mäusen und Ratten durchgeführt wurden, zeigten keine Hinweise für Karzinogenität. Eine erhöhte Inzidenz von Hodenatrophien trat ausschließlich in der Studie an Mäusen auf; die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt.

Hydrochlorothiazid
Die Prüfung auf akute Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben, und Langzeituntersuchungen zeigten ausser Veränderungen im Elektrolytengleichgewicht keine auffälligen Befunde. Hydrochlorothiazid zeigte weder mutagenes noch tumorerzeugendes Potential.

Sonstige Hinweise

Das Präparat darf nicht länger als bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

56716 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

November 2007.

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