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Fachinformation zu TevaGrastim®:Teva Pharma AG
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Unerwünschte Wirkungen

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
Die häufigsten klinischen unerwünschten Wirkungen sind Knochenschmerzen und allgemeine Muskelschmerzen. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung tendiert mit der Dauer der Therapie abzunehmen.
Weitere unerwünschte Wirkungen sind Splenomegalie, die im Allgemeinen nicht progressiv ist und Thrombozytopenie. Besonders zu Therapiebeginn wurde bei weniger als 10% der Patienten über Kopfschmerzen und Diarrhoe berichtet. Nur bei Langzeitapplikation wurde mit ähnlicher Häufigkeit über Anämie und Epistaxis berichtet.
Vorübergehende Erhöhung der Serum-Harnsäure, der Lactat-Dehydrogenase und der alkalischen Phosphatase, die ohne klinische Symptome einhergehen, sind beobachtet worden. Eine vorübergehende, leichte Erniedrigung des Blutzuckerspiegels ist ebenfalls berichtet worden.
Unerwünschte Wirkungen mit möglichem Bezug zu Filgrastim, die bei weniger als 2% der SCN-Patienten auftraten, sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Arthralgie, Alopezie und Hautausschlag.
Während Langzeitanwendung wurde bei 2% der SCN-Patienten über kutane Vaskulitiden berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie, Milzvergrösserung.
Häufig: Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Milzerkrankung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erniedrigter Glukosespiegel, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase, Hyperurikämie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Epistaxis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhoe.
Leber und Galle
Häufig: Hepatomegalie.
Haut
Häufig: Haarausfall, kutane Vaskulitis, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautausschlag.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (54,2% akute Behandlungsphase bzw. 24,3% Langzeiterhaltungsphase).
Häufig: Osteoporose.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie.
Patienten nach Chemotherapie
In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die Filgrastim in den empfohlenen Dosen zugeschrieben werden konnten, leichte bis mässige Schmerzen des Bewegungsapparats bei 10% der Patienten bzw. starke Schmerzen des Bewegungsapparats bei 3% der Patienten. Schmerzen des Bewegungsapparates lassen sich im Allgemeinen mit Standardanalgetika lindern. Unerwünschte Wirkungen, die weniger häufig auftraten, waren Miktionsstörungen; hierbei handelte es sich hauptsächlich um leichte bis mässige Dysurie.
Nach den Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien erhöht Filgrastim nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die durch die zugrunde liegende Chemotherapie bedingt sind. Nebenwirkungen, die während einer Chemotherapie sowohl mit als auch ohne Zusatzbehandlung mit Filgrastim beobachtet wurden, waren: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Diarrhoe, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Schleimhautentzündungen, Kopfschmerzen, Husten, Exanthem, Brustschmerzen, allgemeines Schwächegefühl, Halsschmerzen, Obstipation und ein unbestimmtes Schmerzgefühl.
Reversible, dosisabhängige und in der Regel leichte bis mässige Erhöhungen der Spiegel der Laktatdehydrogenase, der alkalischen Phosphatase, der Serum-Harnsäure sowie der γ-Glutamyl-Transpeptidase traten bei ca. 60%, 50%, 30% bzw. 10% der Patienten auf, die mit den empfohlenen Dosierungen von Filgrastim behandelt wurden.
Über vorübergehenden Blutdruckabfall, ohne Notwendigkeit klinischer Behandlung, wurde berichtet.
Gefässerkrankungen (z.B. venöse Verschlusskrankheit, Flüssigkeitsverschiebungen) wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mit anschliessender autologer Knochenmarktransplantation gelegentlich beobachtet. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim konnte nicht hergestellt werden.
Symptome wie bei allergischen Reaktionen wurden in seltenen Fällen beobachtet; in etwa der Hälfte dieser Fälle waren diese bei der ersten Dosis aufgetreten. Insgesamt waren die Berichte häufiger nach i.v. Applikation. In einigen Fällen führte eine Re-Exposition zu einem Wiederauftreten der Symptome.
Allergische Reaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie wurden bei Erst- und Folgebehandlung von Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet. In einigen Fällen wiederholten sich die Symptome bei einer Reexposition, was auf einen kausalen Zusammenhang schliessen lässt. TevaGrastim sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
Während Langzeitanwendungen wurden sehr seltene Fälle von Vaskulitiden der äusseren Haut berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie. Ungefähr ein Drittel der Patienten entwickelt unter einer Langzeittherapie eine meist subklinische Splenomegalie.
Gelegentlich wird über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet. Da der Grossteil der betroffenen Patienten an Leukämie litt – bei der das Sweet-Syndrom bekanntermassen als Begleiterscheinung auftreten kann – konnte kein kausaler Zusammenhang zu Filgrastim hergeleitet werden.
In Einzelfällen wurde eine Verschlechterung einer bestehenden rheumatoiden Arthritis beobachtet.
Seltene Fälle von interstitiellen Pneumonien zum Teil mit tödlichem Ausgang sind beschrieben worden unter der Anwendung von Filgrastim nach Chemotherapien, speziell mit Bleomycin-haltigen Regimes, ohne dass der Kausalzusammenhang gesichert ist (s. Fachinformation Bleomycin).
In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltraten und Lungenfibrose berichtet. Einige dieser Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome), die tödlich verlaufen können.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhte alkalische Phosphatase (50%), erhöhte Laktatdehydrogenase (60%), Hyperurikämie (30%).
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gefässe
Selten: vaskuläre Funktionsstörungen.
Atmungsorgane
Häufig: Husten, Halsschmerzen.
Sehr selten: pulmonale Infiltrate.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (14%)/Erbrechen (9%).
Häufig: Obstipation, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Schleimhautentzündung.
Leber und Galle
Sehr häufig: erhöhte γ-Glutamyl-Transpeptidase (10%).
Haut
Häufig: Haarausfall, Hautausschlag.
Sehr selten: Sweet-Syndrom, kutane Vaskulitis.
Muskelskelettsystem
Häufig: Brustschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparates.
Sehr selten: Verschlechterung einer rheumatoiden Arthritis.
Nieren- und Harnwege
Sehr selten: Urinabnormalitäten.
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit, allgemeines Schwächegefühl.
Gelegentlich: unbestimmte Schmerzen.
Sehr selten: allergische Reaktion.
PBPC Mobilisierung bei gesunden Spendern
Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
Die am häufigsten üblicherweise berichtete unerwünschte Wirkung war vorübergehender milder bis mässig starker Muskel- und Knochenschmerz.
Vereinzelt können diese Schmerzen sehr stark sein.
Leukozytose (WBC >50× 10 9 /l) wurde bei 41% der Spender und vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 10 9 /l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der Spender beobachtet. Über einen vorübergehenden, geringen Anstieg der alkalischen Phosphatase, LDH, AST und Harnsäure nach Verabreichung von Filgrastim bei gesunden Spendern wurde berichtet; diese waren in der Regel ohne klinische Folgeerscheinung.
Gelegentlich wurde eine Verschlechterung von arthritischen Symptomen beobachtet.
Vereinzelt kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen. Vereinzelt wurden Veränderungen des Gerinnungssystems beobachtet. Selten kam es im Anschluss an die Mobilisierung zu Gefässverschlüssen. Ob diese in direktem Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen, ist nicht bekannt.
Nach der Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Milzvergrösserungen, die aber im allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Fälle der Milzrupturen verliefen tödlich.
Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen berichtet.
Es wurden einige Fälle von pulmonalen Infiltraten beobachtet, die gefolgt sein können von einem Atemstillstand oder einem ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), das schwerwiegend sein kann.
In Studien mit Spendern von peripheren Blutstammzellen wurde über Kopfschmerzen berichtet, die möglicherweise durch Filgrastim verursacht werden.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukozytose (41%), Thrombozytopenie (35%).
Gelegentlich: Milzerkrankung.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase.
Gelegentlich: erhöhte AST, Hyperurikämie.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
Muskelskelettystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (26%).
Gelegentlich: Verschlechterung einer rheumatioden Arthritis.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: schwere allergische Reaktionen.
Patienten mit HIV-Infektion
Die einzigen unerwünschten Nebenerscheinungen, bei denen in klinischen Studien durchwegs ein Zusammenhang zur Verabreichung von Filgrastim angenommen wurde, sind Schmerzen des Bewegungsapparates, vorwiegend leichte bis mässige Knochenschmerzen sowie Muskelschmerzen: Diese Nebenwirkungen traten mit einer ähnlichen Häufigkeit auf wie bei Krebspatienten.
Über eine mit der Therapie mit Filgrastim in Zusammenhang stehende Milzvergrösserung wurde bei weniger als 3% der Patienten berichtet. In allen Fällen wurde die Milzvergrösserung bei körperlichen Untersuchungen als leicht oder mässig beurteilt, und sie war im klinischen Verlauf unbedeutend; bei keinem der Patienten wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert, und kein Patient musste sich einer Splenektomie unterziehen. Da eine Milzvergrösserung bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten AIDS-Patienten vorhanden ist, ist ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim nicht geklärt.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Milzerkrankung.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (25%).
In klinischen Studien wurde TevaGrastim an 541 an Krebs erkrankte Patienten und 188 gesunde Freiwillige verabreicht. Die in diesen Studien beobachteten Sicherheitsprofile von TevaGrastim und dem in den Studien eingesetzten Referenzarzneimittel waren einheitlich.

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