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Fachinformation zu Amyvid®:Eli Lilly (Suisse) SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff
Florbetapir (18F).
Amyvid 1900 MBq/ml Injektionslösung
1 ml Injektionslösung enthält am Ende der Synthese 1900 MBq Florbetapir (18F).
Amyvid 800 MBq/ml Injektionslösung
1 ml Injektionslösung enthält am Ende der Synthese 800 MBq Florbetapir (18F).
Fluor (18F) zerfällt in stabilen Sauerstoff (18O), die Halbwertszeit beträgt etwa 110 Minuten; dabei wird ein Positron frei (maximale Energie 635 keV), welches bei Annihilation zwei Photonen aussendet (jeweils mit 511 keV).
Hilfsstoffe
79 g/l Ethanol
Natriumascorbat
Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke.
Spezifikationen
Spezifische Aktivität: 5,8 × 1013 – 6,8 × 1015 Bq/mmol am Kalibrierungstermin.
Radionuklidreinheit: ≥99,9%.
Radiochemische Reinheit: ≥90%.
Kalibrierungszeitpunkt: siehe Lieferschein und Etikett der Flasche.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung
Klare, farblose, sterile Lösung
Amyvid 1900 MBq/ml Injektionslösung:
15 ml Flasche mit 1900 MBq bis 29 GBq Florbetapir (18F) am Ende der Synthese.
Amyvid 800 MBq/ml Injektionslösung:
15 ml Flasche mit 800 MBq bis 12 GBq Florbetapir (18F) am Ende der Synthese.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
Amyvid ist ein radioaktives Arzneimittel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Darstellung der Dichte neuritischer β-Amyloid Plaques im Gehirn erwachsener Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die auf Alzheimer-Demenz (AD) oder andere Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen untersucht werden. Amyvid sollte in Verbindung mit einer klinischen Untersuchung eingesetzt werden.
Eine negative Aufnahme zeigt wenige bis keine Plaques und spricht gegen eine AD-Diagnose. Zu Einschränkungen in der Interpretation einer positiven Aufnahme (siehe «Einschränkungen der Anwendbarkeit»).

Dosierung/Anwendung

Eine PET-Aufnahme mit Florbetapir (18F) sollte nur von Medizinern veranlasst werden, die mit neurodegenerativen Erkrankungen vertraut sind.
Amyvid darf nur durch Fachpersonal, das entsprechende Genehmigungen für den Umgang mit Radionukliden besitzt, und nur innerhalb einer medizinischen Einrichtung verwendet werden.
Amyvid-Aufnahmen sollten nur von in der Interpretation von Florbetapir (18F) PET-Aufnahmen erfahrenen Auswertern beurteilt werden. Bei Unsicherheiten hinsichtlich der Lokalisation der grauen Substanz und der Grenze von grauer zu weisser Substanz in der PET-Aufnahme wird empfohlen, kürzlich ko-registrierte CT- oder Magnetresonanz-Tomographie (MRT)-Aufnahmen des Patienten für ein fusioniertes PET-CT oder PET-MRT-Bild heranzuziehen (siehe «Auswertung der Amyvid-Aufnahmen»).
Dosierung
Die empfohlene Amyvid Dosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt 370 MBq bei einem Gesamtvolumen von nicht mehr als 10 ml, angewendet als intravenöse Bolus-Injektion.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen.
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da die Strahlenexposition erhöht sein kann. Florbetapir (18F) wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht die Möglichkeit einer erhöhten Strahlenexposition.
Pädiatrische Patienten
Amyvid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Amyvid wird als Mehrdosen-Behältnis in Form einer Flasche zur Verfügung gestellt.
Die Florbetapir (18F)-Aktivität muss unmittelbar vor der Anwendung mit einem Aktivimeter (Dosis-Kalibrator) gemessen werden.
Die Dosis wird intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer Spülung mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, um die Gabe der vollständigen Dosis sicherzustellen.
Die Injektion von Amyvid über einen kurzen intravenösen Katheter (etwa 4 cm oder kürzer) minimiert die potentielle Adsorption des Wirkstoffs am Katheter.
Die Injektion von Florbetapir (18F) muss streng intravenös erfolgen, um eine Strahlenexposition aufgrund eines lokalen Extravasats sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden.
Bildakquisition
Die 10-minütige PET Aufnahme sollte etwa 30 bis 50 Minuten nach der intravenösen Gabe von Amyvid beginnen. Die Patienten sollten dabei auf dem Rücken liegen, wobei der Kopf so positioniert wird, dass das Gehirn und auch das Zerebellum im Bildbereich des PET zentriert sind. Zur Verminderung von Kopfbewegungen können Bänder oder andere flexible Gurte verwendet werden. Bei der Rekonstruktion sollte eine Dämpfungskorrektur erfolgen, sodass sich eine transaxiale Pixel-Grösse zwischen 2,0 und 3,0 mm ergibt.
Auswertung der Amyvid Aufnahmen
Amyvid-Aufnahmen sollten nur von für die Interpretation von PET-Aufnahmen mit Florbetapir (18F) geschulten Auswertern interpretiert werden. Eine negative Aufnahme zeigt keine oder eine geringe Dichte kortikaler β-Amyloid Plaques, eine positive Aufnahme zeigt eine mittlere bis hohe Dichte. Bei der Bestimmung der Dichte von β-Amyloid Plaques im Gehirn wurden Interpretationsfehler, einschliesslich falsch negativer Befunde, beobachtet.
Die Auswertung der Bilder sollte überwiegend im transaxialen Schnitt erfolgen, mit der Möglichkeit, bei Bedarf sagittale und koronale Darstellungen hinzuzuziehen. Es wird empfohlen, bei der Auswertung alle transaxialen Gehirnschnitte zu berücksichtigen. Dabei ist eine Schwarz-Weiss-Skala zu verwenden, bei der die maximale Skalen-Intensität auf die maximale Intensität aller Gehirn-Pixel eingestellt wird.
Die Bewertung des Bildes als negativ oder positiv erfolgt anhand des visuellen Vergleichs der Aktivität in der kortikalen grauen Substanz mit der Aktivität in der angrenzenden kortikalen weissen Substanz (siehe Abbildung 1).
Bei negativen Aufnahmen ist die Aktivität in der weissen Substanz grösser als in der grauen Substanz, wodurch ein deutlicher Grau-Weiss-Kontrast entsteht. Positive Aufnahmen zeigen entweder:
a.Zwei oder mehrere Gehirnareale (jedes grösser als ein einzelner kortikaler Gyrus), in denen der Grau-Weiss-Kontrast vermindert ist oder fehlt. Dies ist das häufigste Bild einer positiven Aufnahme;
b.Einen oder mehrere Bereiche mit intensiver Aktivität der grauen Substanz, die die Aktivität in der angrenzenden weissen Substanz eindeutig übersteigt.

Abbildung 1: Amyvid PET-Aufnahmen mit Beispielen für negative Aufnahmen (die beiden oberen Reihen) und positive Aufnahmen (die beiden unteren Reihen). Von links nach rechts werden sagittale, koronale und transversale PET Bildschnitte gezeigt. Das Bild ganz rechts zeigt einen vergrösserten Ausschnitt des im Kasten gezeigten Gehirn-Areals. Die beiden oberen Pfeile zeigen auf einen normal erhaltenen Grau-Weiss-Kontrast, bei dem die kortikale Aktivität geringer ist als die in der angrenzenden weissen Substanz. Die beiden unteren Pfeile zeigen auf Bereiche mit vermindertem Grau-Weiss-Kontrast bei gesteigerter kortikaler Aktivität, die mit der Aktivität in der angrenzenden weissen Substanz vergleichbar ist.
Einschränkungen der Anwendbarkeit
Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Diagnose einer AD oder einer anderen kognitiven Funktionsstörung, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Parkinson'sche Erkrankung) auftreten können.
Zu Einschränkungen der Anwendbarkeit bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) siehe «Klinische Wirksamkeit».
Eine Wirksamkeit von Amyvid zur Vorhersage der Entwicklung einer AD oder zur Überwachung eines Therapieansprechens wurde bislang nicht gezeigt.
Einige Aufnahmen können aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einhergehendem dünneren Kortex oder Bildunschärfe schwierig zu interpretieren sein, was zu falschen Ergebnissen bei der Auswertung der Aufnahmen führen kann. In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weissen Substanz in der PET-Aufnahme besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Beziehung der PET-Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären.
In einigen Fällen wurde eine erhöhte Anreicherung in extrazerebralen Strukturen, wie Speicheldrüsen, Haut, Muskeln und Knochen festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Verwendung sagittaler Aufnahmen und von ko-registrierten CT- oder MRT-Aufnahmen kann bei der Abgrenzung des Hinterhauptbeins von der okzipitalen grauen Substanz hilfreich sein.
Strahlenexposition
Die geschätzte Strahlendosis, die von den Organen und Geweben eines durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) nach 370 MBq Florbetapir (18F) unter Verwendung einer Standardmethode zur Bestimmung der Dosimetrie absorbiert wird, wird nachfolgend tabellarisch dargestellt. Für die Blasenentleerung wurden keine Schlussfolgerungen abgeleitet.
Geschätzte absorbierte Strahlendosis, Amyvid (Florbetapir [18F] Injektion)

Organ/Gewebe

Absorbierte Dosis je Einheit angewendeter Aktivität
(μGy/MBq)
Durchschnitt

Nebennieren

13,6

Gehirn

10,0

Mammae

6,2

Gallenblasenwand

143,0

Untere Dickdarmwand

27,8

Dünndarm

65,5

Magenwand

11,7

Obere Dickdarmwand

74,4

Herzwand

12,7

Nieren

13,0

Leber

64,4

Lunge

8,5

Muskeln

8,6

Ovarien

17,6

Pankreas

14,4

Rotes Knochenmark

14,3

Osteogene Zellen

27,6

Haut

5,9

Milz

8,9

Hoden

6,8

Thymus

7,3

Schilddrüse

6,8

Harnblasenwand

27,1

Uterus

15,6

Gesamtkörper

11,6

Effektive Dosis (μSv/MBq)a

18,6

a Die effektive Dosis wurde nach ICRP 60 berechnet
Die effektive Dosis beträgt etwa 7 mSv nach Gabe einer Aktivität von 370 MBq bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg. Wenn im Rahmen der PET-Aufnahme gleichzeitig ein CT durchgeführt wird, erhöht sich die Strahlenbelastung in Abhängigkeit von den für die CT-Aufnahme gemachten Einstellungen. Bei einer verabreichten Aktivität von 370 MBq beträgt die absorbierte Dosis am Zielorgan (Gehirn) 3,7 mGy.
Für eine verabreichte Aktivität von 370 MBq beträgt die an kritischen Organen absorbierte Dosis 53 mGy an der Gallenblase, 27,5 mGy an der oberen Dickdarmwand, 10,3 mGy an der unteren Dickdarmwand, 24,2 mGy am Dünndarm und 23,8 mGy an der Leber.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Florbetapir (18F) oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Individuelle Abwägung von Nutzen und Risiken
Bei jedem Patienten muss die Strahlenexposition vertretbar sein im Verhältnis zum wahrscheinlichen Nutzen. Die Strahlendosis sollte in jedem Fall so gering wie möglich gehalten werden und sollte nicht höher bemessen werden, als die für die Diagnose, erforderlich.
Anwendung in der Schwangerschaft oder Stillzeit
Es wurden keine Studien zur Anwendung bei schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt. Die Anwendung von Amyvid in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Amyvid in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden besteht das potentielle Risiko, dass das gestillte Kind Amyvid aufnimmt. Auf Grundlage der radioaktiven Halbwertszeit von Amyvid sollte 24 Stunden nach der Amyvid Gabe nicht gestillt werden.
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, da die Strahlenexposition erhöht sein kann. Amyvid wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht die Möglichkeit einer erhöhten Strahlenexposition.
Spezielle Warnhinweise
Der Natriumgehalt ist grösser als 1mMol (bis zu 37 mg pro Dosis). Dies sollte bei Patienten, die eine natrium-/kochsalzarme Diät durchführen, berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel enthält 79 g/l (10 vol.%) Ethanol (Alkohol), bis zu 790 mg pro Dosis, was 20 ml Bier oder 8 ml Wein entspricht. Dieser Gehalt kann für Alkoholkranke ein gesundheitliches Risiko darstellen und er sollte auch bei Hochrisikogruppen wie z.B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine in vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Andere Arzneimittel, die häufig bei Patienten mit AD eingesetzt werden, zeigten keine Interferenz mit der Bindung von Florbetapir (18F) an β-Amyloid Plaques bei in vitro durchgeführten Bindungsstudien.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Falls es vorgesehen ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist es wichtig festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Bei Ausbleiben der Menstruation sollte von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, solange nichts anderes bewiesen ist. Wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft unklar ist (bei Ausbleiben der Monatsblutung, sehr unregelmässiger Periode, etc.), sollten der Patientin alternative Untersuchungsmethoden angeboten werden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewendet werden (sofern es solche gibt).
Schwangerschaft
Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Fötus. In der Schwangerschaft sollten daher nur essentielle Untersuchungen durchgeführt werden, wenn der wahrscheinliche Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus weit übersteigt.
Es wurden keine Studien bei Schwangeren durchgeführt. Alle radioaktiven Arzneimittel, so auch Amyvid, können den Fötus schädigen und sind für schwangere Frauen nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Florbetapir (18F) bei Anwendung in der Schwangerschaft den Fötus schädigen kann.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit diesem radioaktiven Arzneimittel nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Florbetapir (18F) beim Stillen in die Muttermilch übergeht.
Vor der Verabreichung eines radioaktiven Arzneimittels an eine stillende Mutter sollte geprüft werden, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode möglich ist, und ob im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde. Wenn die Anwendung unerlässlich ist, muss das Stillen 24 Stunden lang unterbrochen und die abgegebene Milch verworfen werden.
In den ersten 24 Stunden nach der Injektion muss der enge Kontakt zu Kindern eingeschränkt werden.
Fertilität
Studien zum Einfluss auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen wurden in Studien mit 555 Teilnehmern und 665 Anwendungen von Amyvid Injektionslösung gesammelt. In Zusammenhang mit Amyvid sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet worden.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Obwohl die Nebenwirkungen in der Realität mit einer geringeren Häufigkeit als der genannten auftreten können, ist eine Einstufung in eine kleinere Häufigkeitsgruppe als «Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)» aufgrund der Datenbankgrösse nicht möglich.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Geschmacksstörung.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzegefühl.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Ausschlag an der Infusionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Blutungen, Reizungen und Schmerzen an der Injektionsstelle).
Ionisierende Strahlen können Krebserkrankungen und Erbgutveränderungen verursachen. Da die effektive Dosis nach Verabreichung der empfohlenen Aktivität von 370 MBq Florbetapir (18F) 7 mSv beträgt, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Überdosierung

Überdosierungen wurden nicht berichtet. Aufgrund der geringen Menge von Amyvid pro Dosis werden bei Überdosierung keine pharmakologischen Effekte erwartet. Bei Gabe einer radioaktiven Überdosis sollte die vom Patienten absorbierte Dosis wenn möglich reduziert werden – mit Hilfe einer Steigerung der Elimination des Radionuklids aus dem Körper durch häufige Blasenleerung und Defäkation. Es kann hilfreich sein, die angewendete effektive Dosis abzuschätzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: V09AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
β-Amyloid-neuritische Plaques stellen einen wesentlichen Teil der Neuropathologie bei Alzheimer-Krankheit dar. Florbetapir (18F) bindet an β-Amyloid-neuritische Plaques und das 18F Isotop produziert ein Positronen-Signal, das von einem PET-Scanner erfasst werden kann. Bindungsstudien unter Verwendung herkömmlicher neuropathologischer Färbungsverfahren bei Gehirnen von Verstorbenen mit Alzheimer-Krankheit zeigten in-vitro eine statistisch signifikante Korrelation (p <0,0001) zwischen der Bindung von Florbetapir (18F) und der Ablagerung von β-Amyloid Aggregaten. Bei Patienten am Lebensende wurde die Korrelation der in vivo Anreicherung von Florbetapir (18F) in der grauen Substanz mit der postmortalen β-Amyloid-Gesamtmenge bestimmt. Die Messung der β-Amyloid-Gesamtmenge erfolgte mit dem 4G8-Anti-Amyloid Antikörper, der β-Amyloid sowohl in neuritischen, als auch diffusen Plaques markiert. Eine mögliche in vivo Bindung von Florbetapir (18F) an andere β-Amyloid Strukturen oder andere Hirnstrukturen oder Rezeptoren ist derzeit nicht erforscht.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei den niedrigen chemischen Konzentrationen, die in Amyvid vorhanden sind, hat Florbetapir (18F) keine messbare pharmakologische Aktivität.
In den abgeschlossenen klinischen Studien war die Aufnahme von Florbetapir (18F) in die kortikalen Hirnbereiche unter Verwendung von SUV (Standardised Uptake Values) quantitativ bestimmt worden. Die kortikalen durchschnittlichen SUV-Quotienten (Kortex im Verhältnis zum Zerebellum) waren bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittlichen SUV-Quotienten – kortikal zu zerebellar – bei Patienten mit Alzheimer Krankheit zeigten kontinuierliche substanzielle Anstiege vom Zeitpunkt 0 bis 30 Minuten nach der Anwendung, bei nur geringen Veränderungen in der anschliessenden Zeit bis zu 90 Minuten nach der Injektion. Bei Patienten, die häufig bei Alzheimer-Krankheit eingesetzte Arzneimittel verwendeten, zeigten sich in der SUVR keine Unterschiede im Vergleich zu jenen, die keine solchen Medikamente gegen Alzheimer-Krankheit einnahmen.
Klinische Wirksamkeit
Zur Bestimmung der diagnostischen Wirksamkeit von Amyvid wurde eine Zulassungsstudie mit 59 Patienten am Lebensende durchgeführt, wobei die Dichte kortikaler neuritischer Plaques (keine oder geringe Dichte vs. mittlere oder hohe Dichte) ermittelt wurde. Die Ergebnisse der PET-Untersuchung wurden mit der maximalen Dichte neuritischer Plaques in Schnitten des frontalen, temporalen oder parietalen Kortex nach Autopsie des Patienten innerhalb von 24 Monaten nach der PET-Aufnahme verglichen. Der kognitive Status der Patienten konnte nicht verlässlich bestimmt werden. Eine verblindete Auswertung der PET-Aufnahmen durch fünf Nuklearmediziner bei allen 59 Patienten ergab sich mehrheitlich eine Sensitivität von 92% (95% CI: 78–98%) und eine Spezifität von 100% (95% CI: 80–100%). In einer Studie mit 47 jünger als 40 Jahre alten, gesunden Probanden, von denen angenommen wurde, dass sie keine β-Amyloid Plaques hatten, waren alle Amyvid PET-Aufnahmen negativ.
Die Sensitivität und Spezifität der Bestimmung der Dichte kortikaler neuritischer Plaques mit Amyvid wurde zusätzlich in zwei weiteren Studien untersucht, bei denen unterschiedliche Gruppen von Auswertern die Bilder einiger Patienten aus der Zulassungsstudie, beurteilten, von denen eine Autopsie vorlag. Die Ergebnisse entsprachen denen aus der Zulassungsstudie. Die Übereinstimmung zwischen den Auswertern, beurteilt mit Hilfe der Fleiss' Kappa-Werte, reichte von 0,75 bis 0,85.
In einer Longitudinal-Studie wurde bei 142 Patienten (klinisch diagnostiziert als leichte kognitive Beeinträchtigung [MCI], AD oder kognitiv normal) zu Beginn eine Florbetapir (18F) PET-Aufnahme durchgeführt. Die Patienten wurden dann 3 Jahre beobachtet, um den Zusammenhang zwischen der Amyvid-Bildgebung und der Veränderung des diagnostischen Status auszuwerten.
Die Werte für die diagnostische Wirksamkeit von Florbetapir (18F) PET-Untersuchungen sind im Folgenden tabellarisch dargestellt:

Übereinstimmung mit der Diagnose MCI bei Studienbeginn
N= 51

Übereinstimmung mit der klinischen Diagnose AD bei Studienbeginn
N= 31

Sensitivität

19/51 = 37,3%
(95% CI: 24,1–51,9%)

21/31 = 67,7%
(95% CI: 51,3–84,2%)

Spezifität

Berechnet aus Fällen ohne MCI-Diagnose (kognitiv normal und klinische AD)
69/100 = 69,0%
(95% CI: 59,9–78,1%)

Berechnet aus Fällen ohne AD-Diagnose (kognitiv normal und MCI)
91/120 = 75,8%
(95% CI: 68,2–83,5%)

Positive Likelihood ratio

1,20 (95% CI: 0,76–1,91)

2,80 (95% CI: 1,88–4,18)

Von denjenigen Patienten, die zu Studienbeginn eine klinische MCI Diagnose hatten, wurde bei 9 (19%) 36 Monate später eine klinische AD Diagnose gestellt. Von den 17 MCI-Patienten mit positiver PET-Aufnahme wurden 36 Monate später 6 (35%) mit wahrscheinlicher klinischer AD diagnostiziert, im Vergleich zu 3 (10%) von 30 MCI-Patienten mit einer negativen Aufnahme.
Die Sensitivität der Amyvid-Aufnahme zum Aufzeigen der Progression von MCI zu AD bei 9 Patienten lag bei 66,7% (95% CI: 35–88%), die Spezifität bei 38 Patienten, die keine AD entwickelt haben, betrug 71,0% (95% CI: 55–83%) und die positive likelihood ratio war 2,31 (95% CI: 1,2–4,5). Das Studiendesign erlaubt keine Abschätzung des Risikos für die Progression von MCI zu einer klinischen AD Diagnose.

Pharmakokinetik

Distribution
Florbetapir (18F) wird nach der Injektion innerhalb von einigen Minuten im Körper verteilt und dann rasch metabolisiert.
Aufnahme in die Organe
Die maximale Aufnahme von Florbetapir (18F) in das Gehirn erfolgt innerhalb von einigen Minuten nach der Injektion, gefolgt von einer raschen Gehirn-Clearance innerhalb der ersten 30 Minuten nach Injektion. Die Organe mit der grössten Exposition sind die eliminierenden Organe, hauptsächlich die Gallenblase, die Leber und der Darm.
Gesunde Probanden zeigten eine relativ niedrige Florbetapir (18F)-Anreicherung im Kortex und Cerebellum. Untersuchungen verschiedener Hirnbereiche zeigten eine leicht erhöhte Tracer- Anreicherung in Nucleus caudatus, Putamen und Hippocampus. Die höchsten Anreicherungs-Werte zeigen sich in Hirnarealen, die hauptsächlich aus weisser Substanz bestehen (Pons und Centrum semiovale). Patienten mit AD zeigten eine signifikant erhöhte Aufnahme in Kortexregionen und ins Putamen im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei AD-Patienten erfolgt, wie bei gesunden Probanden, eine geringe Tracer-Akkumulation im Cerebellum und Hippocampus und eine hohe Tracer-Akkumulation in Pons und Centrum semiovale.
Der biophysikalische Grund für die höhere Anreicherung von Florbetapir (18F) in der weissen Substanz im Gehirn lebender Menschen ist nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, dass die langsamere Clearance des radioaktiven Arzneimittels zur höheren Anreicherung in der weissen Substanz beiträgt, da die Durchblutung in der weissen Substanz weniger als halb so gross ist, als im Kortex. In manchen Fällen wurde auch eine Anreicherung in extrazerebralen Strukturen nachgewiesen, wie z.B. Kopfhaut, Speicheldrüsen, Muskeln und Schädelknochen. Der Grund hierfür ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Anreicherung von Florbetapir (18F) oder eines seiner radioaktiven Metabolite oder auf Radioaktivität im Blut zurückzuführen sein.
Metabolismus
Halbwertszeit
Florbetapir (18F) wird nach der intravenösen Injektion sehr rasch aus dem Kreislauf eliminiert. Weniger als 5% der injizierten 18F Radioaktivität verbleibt 20 Minuten nach der Anwendung noch im Blut, 45 Minuten nach der Injektion sind es weniger als 2%. Bei dem 18F, das während dem Bildgebungsfenster 30 bis 90 Minuten im Blutkreislauf verbleibt, handelt es sich hauptsächlich um polare 18F-Formen. Die radioaktive Halbwertszeit von 18F beträgt 110 Minuten.
Elimination
Die Elimination erfolgt überwiegend über die Leber mit Exkretion in Gallenblase und Darm. Eine geringe Akkumulation und Exkretion kann auch an der Harnblase beobachtet werden. Die Radioaktivität im Urin besteht aus polaren Metaboliten von Florbetapir (18F).
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Tiertoxikologie und Sicherheitspharmakologie
Nicht-klinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zur Toxizität nach Einzel- und Mehrfachgabe, in denen Florbetapir (die nicht-radioaktive Form von Florbetapir [18F]) angewendet wurde, zeigten keine besondere Gefährdung des Menschen. In einer Akut-Studie zur Dosierung wurde bei Ratten der NOAEL (no observable adverse effect level) auf mindestens das 100-fache der maximalen menschlichen Dosis bestimmt. Die potentielle Toxizität über 28 Tage bei wiederholter intravenöser Injektion von Florbetapir wurde bei Ratten und Hunden (Beagles) untersucht, der gefundene NOAEL betrug mindestens das 25-Fache der maximalen menschlichen Dosis.
In einem in-vitro durchgeführten Bakterientest zur Rückmutation (Ames Test) wurde bei 2 von 5 Bakterienstämmen, die Florbetapir ausgesetzt waren, ein Anstieg der Anzahl revertanter Kolonien festgestellt. In einer in-vitro durchgeführten Chromosomen-Aberrations-Studie an gezüchteten menschlichen peripheren Lymphozyten-Zellen führte Florbetapir bei 3 Stunden Exposition mit oder ohne Aktivierung nicht zu einem Anstieg des Anteils der Zellen mit strukturellen Aberrationen, jedoch führte eine Exposition über 22 Stunden zu einem Anstieg struktureller Aberrationen bei allen getesteten Konzentration.
Die potentielle Genotoxizität von Florbetapir wurde in vivo bei Ratten in einer Mikronukleus-Studie untersucht. Beim höchsten erreichbaren Dosis-Level von 372 µg/kg/Tag, bei zweimal täglicher Gabe über drei Tage hinweg, zeigte sich unter Florbetapir (18F) kein Anstieg in der Anzahl kleinkerniger polychromatischer Erythrozyten. Diese Dosis, die etwa dem 500-fachen der maximalen menschlichen Dosis entspricht, zeigte keine Hinweise für Mutagenität.
Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der möglichen langfristigen Effekte von Florbetapir (18F) auf Karzinogenität, Fertilität oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine Studien zur Tiertoxizität und Sicherheitspharmakologie mit Florbetapir (18F) durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden keine Kompatibilitäts-Studien durchgeführt, das Arzneimittel darf daher nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Amyvid 1900 MBq/ml Injektionslösung: 10 Stunden ab dem Ende der Synthese (auf der Verpackung mit «EOS» angegeben).
Amyvid 800 MBq/ml Injektionslösung: 7,5 Stunden ab dem Ende der Synthese (auf der Verpackung mit «EOS» angegeben).
Nach der mit «EXP» auf die Verpackung angegebener Zeit darf das Präparat nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Dieses Arzneimittel erfordert keine speziellen Lagerungstemperaturen.
Flaschen und Spritzen in geeigneten Strahlenschutzbehältern lagern.
Das Arzneimittel sollte in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen für radioaktive Produkte gelagert werden.
Allgemeiner Warnhinweis
Strahlenschutzhinweis
Die Anwendung radioaktiver Stoffe am Menschen ist in der Schweiz durch die letzte gültige Version der Strahlenschutzverordnung gesetzlich geregelt. Entsprechend ist für die Anwendung von Radiopharmazeutika nur autorisiert, wer über die erforderliche Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheit verfügt. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie bei der Beseitigung radioaktiven Abfalls sind die Schutzvorkehrungen oben erwähnter Verordnung zu beachten, um jede unnötige Bestrahlung von Patienten und Personal zu vermeiden. Es wird empfohlen, die Kennzeichnungsetiketten vor der Entsorgung zu entfernen.
Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln
Der Inhalt sollte unter aseptischen Bedingungen und mit angemessenen Strahlenschutzmassnahmen entnommen werden. Die Flasche darf nicht geöffnet werden. Nach Desinfektion des Verschlusses der Flasche sollte Amyvid durch den Stopfen hindurch mit Hilfe einer sterilen Einwegnadel und -spritze entnommen werden. Es dürfen nur Spritzen, die vollständig aus Polypropylen/High density Polyethylen bestehen, verwendet werden.
Die radiopharmazeutische Dosis sollte mit einem System gemessen werden, das für die Messung der Radioaktivität geeignet ist, und sie sollte vor der Anwendung auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.
Amyvid kann unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke bis zu einem Verhältnis von maximal 1:5 verdünnt werden. Verdünntes Arzneimittel muss innerhalb von 4 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden.

Zulassungsnummer

62897 (Swissmedic).

Packungen

Amyvid ist eine klare Lösung, erhältlich in 15 ml Flaschen aus Glas. (A)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Switzerland) S.A., 1214 Vernier/Geneva.

Stand der Information

Juli 2014.

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