InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.
Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe "Pharmakokinetik" ). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
In-vivo-Daten
Wirkung anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
In klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
Tabelle 2: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin1 geometrischen
Arzneimittels1 Mittelwerte(Verhältn
is mit/ohne gleichze
itig verabreichtes
Arzneimittel)Keine
Auswirkung=1,0
AUC2(90% KI) Cmax(90% KI)
Eventuell Dosisanpas
sung notwendig
(siehe vorstehende
Angaben im Text):
Rifampicin 600 mg einmal 300 mg 0,49(0,44; 0,54) 0,72(0,61; 0,84)
täglich während 8
Tagen
Keine Dosisanpassung
von Invokana nötig
für:
Ciclosporin 400 mg 300 mg einmal 1,23(1,19; 1,27) 1,01(0,91; 1,11)
täglich während 8
Tagen
Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal 0,91(0,88; 0,94) 0,92(0,84; 0,99)
und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
Levonorgestrel Tagen
Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal 1,12(1,08; 1,17) 1,15(1,06; 1,25)
während 35 Tagen täglich während 7
Tagen
Metformin 2000 mg 300 mg einmal 1,10(1,05; 1,15) 1,05(0,96; 1,16)
täglich während 8
Tagen
Probenecid 500 mg zweimal 300 mg einmal 1,21(1,16; 1,25) 1,13(1,00; 1,28)
täglich während 3 täglich während 17
Tagen Tagen
1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
Wirkung von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien mit gesunden erwachsenen Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Lithium: Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Canagliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.
Tabelle 3: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin1 geometrischen
Arzneimittels1 Mittelwerte(Verhältn
is mit/ohne gleichze
itig verabreichtes
Arzneimittel)Keine
Auswirkung = 1,0
AUC2(90% KI) Cmax(90% KI)
Ad klinische Relevan
z siehe Angaben im
Text:
Digoxin 0,5 mg einmal 300 mg einmal Digoxin 1,20(1,12; 1,28) 1,36(1,21; 1,53)
täglich am ersten täglich während 7
Tag gefolgt von Tagen
0,25 mg einmal
täglich während 6
Tagen
Keine Dosisanpassung
des gleichzeitig
verabreichten
Arzneimittels nötig
für:
Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal Ethinylestradiol 1,07(0,99; 1,15) 1,22(1,10; 1,35)
und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
Levonorgestrel Tagen
Levonorgestrel 1,06(1,00; 1,13) 1,22(1,11; 1,35)
Glibenclamid 1,25 mg 200 mg einmal Glibenclamid 1,02(0,98; 1,07) 0,93(0,85; 1,01)
täglich während 6
Tagen
3-Cis-hydroxy-Gliben 1,01(0,96; 1,07) 0,99(0,91; 1,08)
clamid
4-Trans-hydroxy-Glib 1,03(0,97; 1,09) 0,96(0,88; 1,04)
enclamid
Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal Hydrochlorothiazid 0,99(0,95; 1,04) 0,94(0,87; 1,01)
während 35 Tagen täglich während 7
Tagen
Metformin 2000 mg 300 mg einmal Metformin 1,20(1,08; 1,34) 1,06(0,93; 1,20)
täglich während 8
Tagen
Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal Paracetamol 1,063(0,98; 1,14) 1,00(0,92; 1,09)
täglich während 25
Tagen
Simvastatin 40 mg 300 mg einmal Simvastatin 1,12(0,94; 1,33) 1,09(0,91; 1,31)
täglich während 7
Tagen
Simvastatinsäure 1,18(1,03; 1,35) 1,26(1,10; 1,45)
Warfarin 30 mg 300 mg einmal (R)-Warfarin 1,01(0,96; 1,06) 1,03(0,94; 1,13)
täglich während 12
Tagen
(S)-Warfarin 1,06(1,00; 1,12) 1,01(0,90; 1,13)
INR 1,00(0,98; 1,03) 1,05(0,99; 1,12)
1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
3 AUC0-12h.
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