Dosierung/AnwendungBesponsa muss unter Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist, sowie in einer Umgebung, in der jederzeit alle Wiederbelebungsmassnahmen getroffen werden können.
Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten wird vor der ersten Dosis eine Zytoreduktion mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoff, Steroiden und/oder Vincristin bis zu einer Anzahl von peripheren Blastenzellen ≤10'000/mm³ empfohlen.
Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Übliche Dosierung
Besponsa wird in 3-bis 4-wöchigen Zyklen verabreicht.
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungen.
Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
Für die darauffolgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
Tag 1 Tag 8a Tag 15a
Dosierung für Zyklus 1
Alle Patienten
Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
Länge des Zyklus 21 Tagec
Dosierung für nachfolgende Zyklen
abhängig vom Ansprechen auf die
Therapie
Patienten, die eine CRd oder CRie
erreicht haben
Dosis (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
Länge des Zyklus 28 Tagef
Patienten, die keine CRd oder
CRie erreicht haben
Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
Länge des Zyklus 28 Tagef
ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration.
a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten).
b Die Dosis basiert auf der Körperoberfläche (m²) des Patienten.
c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100x109/l und ANC≥1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100x109/l und/oder ANC <1x109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
Therapiedauer
Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs-Negativität (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
Hämatologischer Dosismodifikation(en)
Wert vor der Behandl
ung mit Besponsa:
ANC ≥1x109/l Bei ANC-Verringerung ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis
sich der ANC auf ≥1x109/l erholt.
Thrombozytenzahl Bei Verringerung der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu
≥50x109/la unterbrechen, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la erholt.
ANC <1x109/l und/ode Bei Abnahme des ANC und/oder der Thrombozytenzahl ist der nächste
r Thrombozytenzahl Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden
<50x109/la Bedingungen zutrifft: -ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens auf
den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder -ANC erholt sich auf
≥1x109/l und Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la, oder -stabile oder verbesserte
Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des
Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der
Thrombozytenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen
(werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
ANC: absolute Neutrophilenzahl.
a Die Thrombozytenzahl, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
Nichthämatologische Dosismodifikation(en)
Toxizität
VOD/SOS oder eine Das Arzneimittel ist endgültig abzusetzen (siehe "Warnhinweise und
andere ernsthafte Vorsichtsmassnahmen" ).
Lebertoxizität
Gesamt-Bilirubin Behandlungsunterbrechung bis zur Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN
>1.5x ULN und und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf
AST/ALT >2.5x ULN Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist
endgültig abzubrechen, falls keine Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x
ULN und der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Infusionsbedingte Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung
Reaktion einzuleiten. Abhängig vom Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion ist der
Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika zu
erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten
Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Nichthämatologische Die Behandlung ist bis zur Erholung auf Grad 1 oder den vor der Behandlung
Toxizität Grad ≥2a bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
(mit Besponsa in
Verbindung stehend)
ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: Obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal); VOD/SOS: venöse okklusive Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome.
a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
Dauer der Behandlung Dosismodifikation(en)
sunterbrechung
aufgrund von Toxizit
ät
<7 Tage (innerhalb Die nächste Dosis ist zu verschieben (ein Mindestabstand von 6 Tagen zwischen
eines Zyklus) den Dosen ist einzuhalten).
≥7 Tage Die nächste Dosis innerhalb des Zyklus ist auszusetzen.
≥14 Tage Sobald eine angemessene Erholung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den
folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche
Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende
Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der
Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht
vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
>28 Tage Der endgültige Abbruch der Behandlung ist in Betracht zu ziehen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Pädiatrische Population
Besponsa ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Besponsa bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläuferzellen-ALL untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten erlauben keine abschliessende Nutzen-Risiko-Beurteilung und es kann keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden. Die verfügbaren Daten sind in den Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" beschrieben.
Art der Anwendung
Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
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