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Fachinformation zu Qtern®:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD21
Wirkungsmechanismus
Wirkungsmechanismus Qtern
Qtern ist eine Kombination der beiden Wirkstoffe Saxagliptin und Dapagliflozin, die unterschiedliche und zueinander komplementäre Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle aufweisen.
Wirkungsmechanismus Saxagliptin
Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegeln und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher.
Wirkungsmechanismus Dapagliflozin
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
Klinische Studien
Drei randomisierte, doppelblinde klinische Studien der Phase III wurden über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen an 1'169 erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 durchgeführt.
Blutzuckerkontrolle
Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin bei unter Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Studie untersuchte Saxagliptin plus Dapagliflozin im Vergleich zu Saxagliptin (DPP-4-Hemmer) oder Dapagliflozin (SGLT-2-Hemmer), jeweils als Zusatztherapie zu Metformin, bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2, die unter Metformin alleine keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten (HbA1c ≥8% und ≤12%).
Die Gruppe, die Saxagliptin und Dapagliflozin erhielt, erreichte nach 24 Wochen signifikant stärkere HbA1c-Reduktionen im Vergleich zur Saxagliptingruppe und zur Dapagliflozingruppe (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: HbA1c nach 24 Wochen in einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin mit Saxagliptin und mit Dapagliflozin, jeweils als Zusatztherapie zu Metformin

Wirksamkeitsparameter

Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg + Metformin
N = 1792

Saxagliptin 5 mg + Metformin
N = 1762

Dapagliflozin 10 mg + Metformin
N = 1792

HbA1c (%) nach 24 Wochen1

Mittlerer Ausgangswert

8,93

9,03

8,87

Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert3)
(95%-KI)

-1,47
(-1,62; -1,31)

-0,88
(-1,03; -0,72)

-1,20
(-1,35; -1,04)

Unterschied gegenüber Saxagliptin + Metformin (korrigierter Mittelwert3)
(95%-KI)

−0,594
(-0,81; -0,37)

-

-

Unterschied gegenüber Dapagliflozin + Metformin (korrigierter Mittelwert3)
(95%-KI)

0,275
(-0,48; -0,05)

-

-

1 LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
2 Randomisierte und behandelte Patienten, für die der Ausgangswert und mindestens 1 später erfolgte Wirksamkeitsmessung vorliegen.
3 Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
4 p-Wert <0,0001.
5 p-Wert = 0,0166.
In einer separaten, vordefinierten Subgruppenanalyse wurde festgestellt, dass die mittleren HbA1c-Senkungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit höherem HbA1c-Ausgangswert stärker waren.
Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert <7%
Unter der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin erreichten 41,4% der Patienten HbA1c-Werte unter 7%, gegenüber 18,3% der Patienten unter Saxagliptin und 22,2% der Patienten unter Dapagliflozin. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Saxagliptin war 23.1% mit einem 95%-KI von [14.7, 31.5]. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Dapagliflozin war 19.1% mit einem 95%-KI von [10.1, 28.1].
Dapagliflozin-Zusatztherapie bei unter Saxagliptin plus Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Studie 1) verglich die sequenzielle Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10,5%). Dreihundertzwanzig (320) Personen wurden gleichmäßig randomisiert, entweder in die Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase beendet hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
Saxagliptin-Zusatztherapie bei unter Dapagliflozin plus Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 2), durchgeführt mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10,5%) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossen hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
Das Sicherheitsprofil von Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin in der Langzeitbehandlungsphase stimmte mit dem zuvor im Rahmen der Erfahrungen in der klinischen Studie für die gleichzeitige Behandlung beobachteten und dem der 24-wöchigen Behandlungsphase dieser Studie überein.
In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
Tabelle 2: HbA1c-Änderung nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) bei den randomisierten Teilnehmern der Studien MB102129 und CV181168

Wirksamkeitsparameter

Klinische Studien mit sequentieller Zusatztherapie

Studie 1

Studie 2

Dapagliflozin 10 mg zu Saxagliptin 5 mg + Meformin (N=160)†

Placebo + Saxagliptin 5 mg + Metformin (N=160) †

Saxagliptin 5 mg zu Dapagliflozin 10 mg + Metfromin (N=153) †

Placebo + Dapagliflozin 10 mg + Metformin (N=162) †

HbA1c-Wert (%) nach 24 Wochen*

Mittlerer Ausgangswert

8,24

8,16

7,95

7,85

Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert‡)
(95%-KI)

-0,82
(-0,96; 0,69)

-0,10
(-0,24; 0,04)

-0,51
(-0,63; -0,39)

-0,16
(-0,28; -0,04)

Vergleich von Saxa zusätzlich zu Dapa + Met vs. Placebo + Saxa + Met: korrigierter Mittelwert‡
(95%-KI)

-

-0,35
(-0,52; -0,18)
p-Wert <0,0001

Vergleich von Dapa zusätzlich zu Saxa + Met vs. Placebo + Dapa + Met: korrigierter Mittelwert‡
(95%-KI)

-0,72
(-0,91; -0,53)
p-Wert <0,0001

-

* LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
† N ist die Anzahl an randomisierten und behandelten Patienten, für die der Ausgangswert und mindestens 1 später erfolgte Wirksamkeitsmessung vorlagen.
‡ Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
Saxa = Saxagliptin; Dapa = Dapagliflozin; Met = Metformin
Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert <7%
Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit Dapagliflozin in Ergänzung zu Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert <7,0% erreichte, war mit 38,0% höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12,4% Die Differenz betrug 26.5%, das 95%CI für die Differenz war [16.7; 34.4]. Der in Woche 24 beobachtete HbA1c–Effekt hielt in Woche 52 an. Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert <7,0% in der Studie zur Add-on-Behandlung mit Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erreichte, war mit 35,3% höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe, 23,1%. Die Differenz war 12.2% (95% CI [3.4, 21.0]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an.
Körpergewicht
In der Dual Add-on Studie betrug die korrigierte mittlere Gewichtsänderung nach 24 Wochen (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) -2,05 kg unter Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und -2,39 kg unter Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, während die Gruppe mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin keine Gewichtsänderung aufwies. In der Studie mit Saxagliptin-Zusatztherapie wurden nach 24 Wochen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich kleine mittlere Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangsgewicht beobachtet: -0,53 kg unter Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin und -0,51 kg unter Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin. In der Studie mit Dapagliflozin-Zusatztherapie betrugen nach 24 Wochen die korrigierten Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangswert -1,91 kg unter Dapagliflozin plus Saxagliptin plus Metformin und -0,41 kg unter Placebo plus Saxagliptin plus Metformin.
Blutdruck
Die Behandlung mit Qtern führte zu Änderungen des systolischen Blutdrucks um -1,3 bis -2,2 mmHg nach 24 Wochen und des diastolischen Blutdrucks um -0,5 bis -1,2 mmHg. Der Anteil an Patienten, die nach 24 Wochen einen systolischen BD <130 mmHg oder einen diastolischen BD <80 mmHg aufwiesen, war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Saxagliptin oder Dapagliflozin hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kardiovaskuläre Sicherheit
Saxagliptin/Dapagliflozin Kombination
Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse wurden bei insgesamt 1,0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,6% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 0,9% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
Saxagliptin
Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Bei SAVOR handelte es sich um eine Placebo-kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).
Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitusTyp-2 im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
Tabelle 3. Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR*
(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)

Endpunkt

Saxagliptin
(N=8'280)

Placebo
(N=8'212)

Hazard
Ratio
(95%-KI)†

Patienten mit Ereignissen
n (%)

Patienten mit Ereignissen
n (%)

 

Primärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE

613
(7,4)

609
(7,4)

1,00
(0,89;
1,12)‡,§

Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus&

1059
(12,8)

1034
(12,6)

1,02
(0,94; 1,11)¶

Gesamtmortalität

420
(5,1)

378
(4,6)

1,11
(0,96; 1,27)¶

* Intent-to-treat-Population
& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation
† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
¶ Signifikanz nicht getestet.
Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Dapagliflozin
Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.

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