Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N02CD02
Wirkungsmechanismus
Galcanezumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG4 Antikörper. Er bindet an Calcitonin-Gen-abhängige Peptide (calcitonin gene-related peptide, CGRP) und hemmt deren biologische Aktivität, ohne den CGRP-Rezeptor zu blockieren. Erhöhte CGRP-Konzentrationen im Blut wurden mit Migräne in Zusammenhang gebracht. Zudem können CGRP-Infusionen bei manchen Personen mit Migräne in der Vorgeschichte einen Migräne-ähnlichen Anfall auslösen.
Pharmakodynamik
Galcanezumab bindet CGRP mit hoher Affinität (KD = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10'000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emgality wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien Phase 3 bei erwachsenen Patienten (N=2886) nachgewiesen. Die zwei Studien zu episodischer Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2) schloss Patienten ein, die die Kriterien der Internationalen Klassifikation der Kopfschmerzerkrankungen (International Classification of Headache Disorders, ICHD) für Diagnose einer Migräne mit oder ohne Aura erfüllten, mit 4 bis 14 Tagen Migräne-Kopfschmerz pro Monat. Die Studie zu chronischer Migräne (REGAIN) schloss Patienten mit chronischer Migräne gemäss ICHD Kriterien und ≥15 Tagen Kopfschmerz pro Monat ein, wovon mindestens 8 die Merkmale einer Migräne aufwiesen. Patienten mit kürzlich aufgetretenen akuten kardiovaskulären Ereignissen (einschliesslich Myokard Infarkt, instabiler Angina, Koronararterien Bypass (CABG), Schlaganfall, tiefe venöse Thromboembolie) und / oder Patienten, bei denen ein schweres kardiovaskuläres Risiko besteht, wurden von den klinischen Studien mit Galcanezumab ausgeschlossen. Patienten > 65 Jahre wurden auch ausgeschlossen. Die Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 hatten eine 6-monatige doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsdauer; die REGAIN Studie enthielt eine 3-monatige doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsperiod, gefolgt von einer offenen Verlängerung über 9 Monate. Die Patienten erhielten Placebo, Emgality 120 mg/Monat (mit einer Anfangsdosis von 240 mg im ersten Monat) oder Emgality 240 mg/Monat und durften Arzneimittel zur Akuttherapie der Migräne anwenden. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Anzahl der Tage mit Migräne-Kopfschmerzen 9.13 pro Monat in den Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne) und 19.41 pro Monat in der REGAIN Studie (chronische Migräne), und war innerhalb jeder Studie in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In der REGAIN Studie (chronische Migräne) setzten etwa 15 % der Patienten die Begleittherapie mit Topiramat oder Propranolol (gemäss Protokoll zur Prophylaxe der Migräne erlaubt) fort, und 64 % zeigten zu Studienbeginn einen übermässigen Gebrauch von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Ungefähr ein Drittel der Patienten in den Studien hatten mindestens 1 vorheriges Versagen bei einer Migräne-Prophylaxe-Behandlung aus Wirksamkeitsgründen und ungefähr 16 % der Patienten in den Studien hatten mindestens 2 vorherigen Versagen bei einer prophylaktischen Behandlung aus Wirksamkeitsgründen.
Primärer Wirksamkeitsparameter in allen 3 Studien war die allgemeine mittlere Veränderung der Anzahl der Tage mit Migräne-Kopfschmerz (migraine headache days, MHD) pro Monat im Vergleich zum Ausgangswert. Beide Behandlungsgruppen, Emgality 120 mg und 240 mg, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle).
Tabelle: Wirksamkeit und funktionelle Endpunkte in Phase 3 Studien
Ergebnisse EVOLVE-1 – Episodisc EVOLVE-2 - Episodisc REGAIN – Chronische
he Migräne he Migräne Migräne
Emgality Placebo N=425 Emgality Placebo N=450 Emgality Placebo N=538
120 mg N=210 240 mg N=208 120 mg N=226 240 mg N=220 120 mg N=273 240 mg N=274
Wirksamkeitsergebnis
se (bewertet über
Monate 1-6 für
EVOLVE-1 und 2 und
über Monate 1-3 für
REGAIN)
Mittlere Reduktion -4.73a -4.57a -2.81 -4.29a -4.18a -2.28 -4.83a -4.62a -2.74
der Tage mit Migräne
-Kopfschmerz pro
Monat gegenüber dem
Ausgangswert
Mittlerer Prozentsat 62.3a 60.9a 38.6 59.3a 56.5a 36.0 27.6a 27.5a 15.4
z von Patienten,
die ≥50 % Ansprechra
te erreichten
Mittlere Reduktion -3.96a -3.76a -2.15 -3.67a -3.63a -1.85 -4.74b -4.25a -2.23
der Tage mit Migräne
-Kopfschmerz pro
Monat, an denen
eine Akutmedikation
angewendet wurde.
Veränderung gegenübe
r dem Ausgangswert
Patientenberichtete
Endpunkte (bewertet
über Monate 4-6 für
EVOLVE-1 und 2 und
im Monat 3 für
REGAIN)
Funktionaler Einflus 32.43a 32.09a 24.69 28.47a 27.04a 19.65 21.81b 23.05a 16.76
s der Migräne auf
Alltagsaktivitäten.
Mittlere Verbesserun
g gegenüber dem
Ausgangswert (MSQ
Role Function-Restri
ctive)c
a p < 0.001 (statistisch signifikant versus Placebo nach Adjustierung für Multiplizität)
b p < 0.001 (nicht statistisch signifikant versus Placebo nach Adjustierung für Multiplizität)
c N = 189 für Emgality 120 mg, N = 184 für Emgality 240 mg und N = 377 für Placebo in EVOLVE-1
N = 213 für Emgality 120 mg, N = 210 für Emgality 240 mg and N = 396 für Placebo in EVOLVE-2
N = 252 für Emgality 120 mg, N = 253 für Emgality 240 mg and N = 494 für Placebo in REGAIN
Im Vergleich zu Patienten unter Placebo zeigten Patienten unter Emgality 120 mg oder 240 mg in den Studien EVOLVE-1 und -2 (episodische Migräne) in Monat 1 und in allen nachfolgenden Monaten bis Monat 6 eine signifikant grössere Abnahme der Anzahl der Tage mit Migräne-Kopfschmerz pro Monat gegenüber dem Ausgangswert, ebenso in der REGAIN Studie (chronische Migräne) im ersten Monat und allen folgenden Monaten bis Monat 3 (siehe Abbildung 1). Zudem zeigten Patienten unter Emgality (Anfangsdosis 240 mg) in Monat 1 signifikant weniger MHDs pro Woche im Vergleich zu Placebo in Woche 1 und in jeder nachfolgenden Woche.
Abbildung 1: Reduktion der Tage mit Migräne-Kopfschmerz pro Monat im zeitlichen Verlauf
Patienten unter Emgality 120 mg und 240 mg zeigten in allen drei Studien grössere Ansprechraten im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Die Ansprechrate ist der mittlere Prozentsatz von Patienten, die einen definierten Schwellenwert für die Reduktion der Anzahl der monatlichen Migräne-Kopfschmerzen-Tage (≥50%, ≥75% und 100%) während der doppelblindete Behandlungsperiode erreichen (siehe Tabelle oben).
Die mittlere Anzahl der Tage mit Migräne-Kopfschmerz pro Monat, an welchen eine Akutmedikation angewendet wurde, betrug zu Studienbeginn 7.38 und 7.54 pro Monat in den Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne), und 15.16 pro Monat in der REGAIN Studie (chronische Migräne), und war innerhalb jeder Studie in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Beide Behandlungsgruppen, Emgality 120 mg und 240 mg, zeigten im Vergleich zu Placebogruppe grössere Reduktionen in der Anzahl der Tage mit Migräne-Kopfschmerz pro Monat, an denen eine Akutmedikation angewendet wurde (siehe Tabelle oben).
Der funktionale Einfluss der Migräne wurde anhand der Role Function-Restrictive Domaine des Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) Version 2.1 beurteilt, welcher den Einfluss der Migräne auf die Arbeit oder Alltagsaktivitäten, die Beziehung zu Familie und Freunden, Freizeit, Produktivität, Konzentration, Energie und Müdigkeit misst. Der Wert reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte auf eine besser Funktion hinweisen.
Patienten unter Emgality 120 mg und 240 mg zeigten in allen drei Studien im Vergleich zu Placebo grössere Verbesserungen der Funktion (siehe Tabelle oben). Der mittlere MSQ Role Function-Restrictive Score zu Studienbeginn betrug 51.52 und 51.72 in den Studien EVOLVE-1 und 2 (episodische Migräne) und 38.74 in der REGAIN Studie (chronische Migräne), und war innerhalb jeder Studie in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
In gepoolten Daten aus den Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2, bei Patienten, bei denen eine oder mehrere prophylaktische Behandlungen aus Wirksamkeitsgründen versagten, betrug der Behandlungsunterschied für die Reduzierung der mittleren monatlichen MHD zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -2.69 Tage (p < 0.001) und zwischen Galcanezumab 240 mg und Placebo -2.78 Tage (p <0.001). Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr prophylaktische Behandlungen versagten, betrug der Behandlungsunterschied -2.64 Tage (p <0.001) zwischen 120 mg und Placebo und -3.04 Tage (p <0.001) zwischen 240 mg und Placebo. In der REGAIN-Studie bei Patienten, bei denen eine oder mehrere prophylaktische Behandlungen aus Wirksamkeitsgründen versagten, betrug der Behandlungsunterschied für die Reduktion der mittleren monatlichen MHD zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -3.54 (p <0.001) und zwischen Galcanezumab 240 mg und Placebo -1.37 Tage (p <0.05). Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr prophylaktische Behandlungen versagten, betrug der Behandlungsunterschied zwischen 120 mg und Placebo -4.48 Tage (p <0.001) und zwischen 240 mg und Placebo -1.86 Tage (p <0.01).
In der REGAIN Studie zeigten 64 % der Patienten zu Studienbeginn einen übermässigen Gebrauch von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der Behandlungsunterschied zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo und zwischen Galcanezumab 240 mg und Placebo für die Reduktion von MHD bei diesen Patienten betrug -2.53 Tage (p <0.001) und -2.26 Tage (p <0.001). In gepoolten Daten aus den Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 Studie zeigten etwa 19 % der Patienten zu Studienbeginn einen übermässigen Gebrauch von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der Behandlungsunterschied zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo und zwischen Galcanezumab 240 mg und Placebo für die Reduktion von MHD bei diesen Patienten betrug -3.55 Tage (p <0.001) und -3.07 Tage (p <0.001).
Phase-3-Studie in einer Population, bei der 2 bis 4 vorhergehende prophylaktische Behandlungen der Migräne keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt haben oder nicht toleriert wurden
Die Studie CONQUER untersuchte Patienten mit episodischer und chronischer Migräne, bei denen in den letzten 10 Jahren 2 bis 4 vorhergehende prophylaktische Behandlungen der Migräne keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt hatten oder nicht toleriert wurden. Diese Studie unterstützt die wichtigsten Ergebnisse der bisherigen Migräne-Wirksamkeitsstudien, d.h. die Behandlung mit Galcanezumab führte zu einer mittleren Reduktion der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage in der Gesamtgruppe (4.1 Tage verglichen zu 1.0 Tag bei Patienten, die Placebo erhielten; p < 0.0001). Eine mittlere Reduktion der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage wurde auch innerhalb der Subpopulationen der episodischen Migräne (2.9 Tage für Galcanezumab verglichen zu 0.3 Tagen für Placebo; p < 0.0001) und der chronischen Migräne (5.9 Tage für Galcanezumab im Vergleich zu 2.2 Tagen für Placebo; p < 0.0001) beobachtet.
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