Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XK04
Wirkungsmechanismus
Talazoparib ist ein starker Inhibitor der PARP-Enzyme PARP1 und PARP2. PARP-Enzyme sind an den Signalwegen für die Reaktion auf zelluläre DNA-Schäden beteiligt, wie z.B. DNA-Reparatur, Gentranskription, Zellzyklusregulation und Zelltod. PARP-Inhibitoren (PARPi) üben über 2 Mechanismen zytotoxische Wirkungen auf Krebszellen aus: Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und PARP-Akkumulation («PARP-Trapping»), die bewirkt, dass sich PARP-Protein, das an einen PARPi gebunden ist, nicht mehr problemlos von einer DNA-Läsion dissoziiert, wodurch DNA-Reparatur, -Replikation sowie -Transkription verhindert werden, was schliesslich zu Apoptose und/oder Zelltod führt.
Pharmakodynamik
Die Behandlung von Krebszelllinien mit Defekten in DNA-Reparaturgenen mit Talazoparib als Einzelwirkstoff führt zu vermehrten DNA-Doppelstrangbrüchen, Expression von γH2AX und Apoptose, gekoppelt mit verminderter Zellproliferation. Die im Zusammenhang mit Talazoparib beobachtete starke Zytotoxizität gegen mehrere Tumorzelllinien mit Mutationen in den Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden (DDR-Signalwege) kann auf seine Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und sein robustes PARP-Trapping zurückgeführt werden. Die Antitumoraktivität von Talazoparib wurde ausserdem im Modell zu Brustkrebs mit BRCA-Mutation mit einem vom Patienten stammenden Xenograft (patient-derived xenograft, PDX), das zuvor mit einem platinbasierten Therapieschema behandelt wurde und in einem Androgenrezeptor (AR)-positiven Prostatakarzinom-Xenograft-Modell beobachtet. In diesen Modellen reduzierte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose in den Tumoren.
Die antitumorale Wirkung der kombinierten Inhibition der PARP- und AR-Aktivität basiert auf den folgenden Mechanismen: Die Hemmung der AR-Signalübertragung unterdrückt die Expression von Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR), einschließlich BRCA1, was zu einer Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibition führt. Es hat sich gezeigt, dass für eine maximale AR-Funktion eine PARP1-Aktivität erforderlich ist. Somit könnte eine PARP-Inhibition die AR-Signalübertragung verringern und die Sensitivität gegenüber AR-Signalinhibitoren erhöhen. Eine klinische Resistenz gegenüber einer AR-Blockade wird manchmal mit einer Codeletion von RB1 und BRCA2 in Verbindung gebracht, die wiederum mit einer Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibition zusammenhängt.
Elektrokardiographie
Die Auswirkungen von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe zeitlich abgeglichener Elektrokardiogramme (EKG) bewertet, wobei der Zusammenhang zwischen der Veränderung der herzfrequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) gegenüber Baseline und den entsprechenden Talazoparib-Plasmakonzentrationen bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde. Talazoparib hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf eine Verlängerung der QTc bei der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 1 mg einmal täglich.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung des HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms mit gBRCAm
Randomisierte Phase-III-Studie C3441009 (EMBRACA)
Die Anwendung von Talazoparib im Vergleich zu Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) bei Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapie-Behandlungsschemata gegen ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, wurde in einer offenen, randomisierten, parallel durchgeführten, 2-armigen, multizentrischen Studie (Studie 1009) untersucht.
Die Patienten mussten zuvor eine Behandlung mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan erhalten haben. Patienten mit vorheriger Platintherapie gegen eine fortgeschrittene Erkrankung durften keine Anzeichen auf eine Krankheitsprogression während der Platintherapie aufweisen und auch kein frühes Rezidiv (<6 Monate), falls sie neoadjuvant oder adjuvant behandelt worden waren. Es war keine vorherige Therapie mit einem PARP-Inhibitor zulässig.
Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talazoparib (n=287) oder Chemotherapie (n=144) randomisiert. Die Patienten wurden hinsichtlich der Anzahl vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapien (0 vs. 1, 2 oder 3), des «Dreifach-Negativ-Status» (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC] vs. Nicht-TNBC) und Metastasen des Zentralnervensystems (ja/nein) stratifiziert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 45 Jahren (Bereich 27-84 Jahre, 63% <50 Jahre, 9% ≥65 Jahre) im Talazoparib-Arm und bei 50 Jahren (Bereich 24-88, 47% <50 Jahre, 7% ≥65 Jahre) im Chemotherapie-Arm. Die Mehrzahl der Patienten im Talazoparib- bzw. Chemotherapie-Arm waren weiss (66.9% bzw. 75.0%) und weiblich (99% bzw. 98%). Sieben Patienten (4 [1.7%] im Talazoparib-Arm, 3 [2.1%] im Chemotherapie-Arm) insgesamt waren männlichen Geschlechts Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie war bei 97.7% der Patienten 0 oder 1. Ca. 55.9% der Patienten wiesen eine Hormonrezeptor-positive (entweder Östrogenrezeptor[ER]-positive oder Progesteronrezeptor[PR]-positive) Erkrankung auf; 44.1% der Patienten wiesen eine TNBC auf. 38.3% der Patienten hatten keine Vorbehandlung gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten, 37.4% hatten 1, 19.7% 2 und 4.6% >3 vorherige Behandlungsschemata. 76 der Patienten waren mit Platin vorbehandelt worden. Insgesamt hatten 88% der Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine vorherige endokrine Therapie; in der Gruppe mit einer fortgeschrittenen Erkrankung waren es 58.5% der Patienten, welche eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR).
Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Talazoparib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 8.6 Monaten (95% CI: 7.2, 9.3) vs. 5.6 Monaten (95% CI: 4.2, 6.7) (HR=0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001). Die Subgruppenanalysen für PFS fielen im Vergleich zur Chemotherapie allgemein zugunsten von Talazoparib aus. Dies beinhaltete Subgruppenanalysen für die vordefinierten Stratifizierungsfaktoren der Anzahl vorheriger zytotoxischer Chemotherapien, des «Dreifach-Negativ-Status» und Vorgeschichte von Metastasen im zentralen Nervensystem. Bei den 76 Patienten mit einer vorausgegangenen Platintherapie wurde ein unterschiedliches Ansprechen auf Talazoparib beobachtet (HR=0.76, 95% CI 0.40-1.45) im Vergleich zu den Patienten ohne Vorbehandlung mit Platin (HR=0.52, 95% CI 0.39.0-0.71).
Die ORR betrug 62.6% im Talazoparib-Arm vs. 27.2% in der Vergleichsgruppe; die mediane DR betrug 5.4 Monate im Talazoparib-Arm vs. 3.1 Monate im Chemotherapie-Arm.
In der finalen OS-Analyse mit einem medianen follow up von 45 Monaten im Talazoparib-Arm betrug das mediane OS 19.3 Monate im Talazoparib-Arm vs. 19.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR=0.85, 95% CI 0.67, 1.07).
Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC)
Studie TALAPRO-2
Bei der Studie TALAPRO-2 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten (n=1035) mit mCRPC (davon n=399 mit HRR-Gen-mutiertem [HRRm] mCRPC) im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit Enzalutamid 160 mg einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter einer Androgendeprivationstherapie, definiert als PSA-Progression und/oder Progression der Weichteilerkrankung gemäss RECIST 1,1 und/oder Progression der Knochenerkrankung gemäss PCWG3-Kriterien, aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) war zulässig.
Die HRRm Patienten mussten eine Mutation in mindestens einem der 12 Gene aufweisen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C). Dies wurde prospektiv mittels next generation sequencing des Tumorgewebes mit dem FoundationOne® CDx Test oder mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem FoundationOne Liquid® CDx Test bestimmt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu keiner solcher vorausgegangener Behandlung.
Das mediane Alter in der HRRm-Population betrug in beiden Gruppen 70 Jahre (Bereich 41-90 Jahre). 68% der Teilnehmer waren weiss, 21% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Teilnehmer (62%) in beiden Gruppen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talazoparib behandelten Patienten lag der Anteil der Patienten mit einer nach RECIST 1.1 messbaren Erkrankung bei der Baseline gemäss BICR bei 35%. 37% der Patienten hatten zuvor Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten. Alle Patienten (100%) % hatten Tumore mit HRR-Genmutationen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) gemäss RECIST Version 1.1 und den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3, Knochen) gemäss BICR. OS war ein alpha-kontrollierter sekundärer Endpunkt.
Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des gemäss BICR beurteilten rPFS für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamid nachgewiesen. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der finalen rPFS-Analyse noch unreif.
Die Wirksamkeitsergebnisse von TALAPRO-2 bei HRRm mCRPC sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – TALAPRO-2 (HRRm mCRPC)*

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Von den 494 Patienten, die Talazoparib erhielten, waren 85 (17.2%) Patienten ≥65 Jahre alt. Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Talazoparib beobachtet, jedoch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.