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Fachinformation zu Talzenna®:Pfizer AG
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Pharmakokinetik

Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib an Patienten lagen das geometrische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 ng•h/ml bis 208 ng•h/ml bzw. 11.4 ng/ml bis 19.1 ng/ml. Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Wochen den Steady State. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
Absorption
Nach oraler Gabe von Talazoparib wurden im Median zwischen 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Es wurde keine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit am Menschen durchgeführt. Auf der Grundlage der Daten zur Ausscheidung über den Urin beträgt die absolute Bioverfügbarkeit jedoch mindestens 54.6%, wobei die absorbierte Fraktion mindestens 68.7% beträgt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere Cmax von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane Tmax von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Talazoparib betrug 420 l. In vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung scheint die Talazoparib-Proteinbindung nicht zu beeinflussen, da es keinen offensichtlichen Trend bei der mittleren Talazoparib-Fraktion des ungebundenen Arzneimittels (fu) in menschlichem Plasma in vivo mit einer Verschlechterung der Nieren- oder Leberfunktion gab.
Metabolismus
Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [14C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.
Elimination
Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.
Nierenfunktionsstörungen
Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die Cmax von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Talazoparib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.

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