Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der zulassungsrelevanten klinischen Studie GO29781 bei Patienten festgestellt, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden (n = 218). Diese Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (41,3 %) oder ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom anderer Histologie (58,7 %). Die mediane Anzahl der Lunsumio-Zyklen belief sich auf 8 (Bereich 1–17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 15 % erhielten mehr als 8 und bis zu 17 Zyklen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) unter den 218 Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Pyrexie, Hypophosphatämie und Kopfschmerz. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) (21 % nach dem ASTCT-Schweregradsystem), Pyrexie (5 %) und Pneumonie (3 %). Neun von 218 Patienten (4,1 %) brachen Lunsumio aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. ZFS war die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Behandlungsabbruch führte.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen aller Schweregrade basieren auf kombinierten Daten von Patienten aus klinischen Studien (n = 526), die Lunsumio als Monotherapie erhalten haben.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie in klinischen Studien

* Häufigkeitsangaben stammen von Patienten, welche in Studie GO29781 die empfohlene Dosis erhalten haben (n = 218).
1 Infektion der oberen Atemwege umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinovirus-Infektion, Sinusitis, chronische Sinusitis, Laryngitis, Rhinitis, Parainfluenza-Virus-Infektion und Virusinfektion der oberen Atemwege.
2 Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Pyelonephritis.
3 Pneumonie umfasst Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, Haemophilus-bedingte Pneumonie, Lungeninfiltration, atypische Pneumonie, Aspirationspneumonie und virale Pneumonie.
4 Sepsis umfasst Sepsis, Candida-Sepsis, Urosepsis und septischen Schock.
5 Epstein-Barr-Virämie umfasst Epstein-Barr-Virämie und Epstein-Barr-Virus-Infektion.
6 Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl.
7 Anämie umfasst Anämie, hämolytische Anämie und Eisenmangelanämie.
8 Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.
9 Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl.
10 Leukopenie umfasst Leukopenie und verminderte Leukozytenzahl.
11 Gemäss American Society for Transplant and Cellular Therapy.
12 Hypophosphatämie umfasst Hypophosphatämie und verminderte Phosphat-Konzentration im Blut.
13 Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen und Migräne.
14 Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, Vertigo und Synkope.
15 Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Brennen, Dysästhesie, Hypästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und toxische Neuropathie.
16 Veränderung des Gemütszustandes umfasst kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, Neurotoxizität, Somnolenz, Verwirrtheitszustand und Delirium.
17 Motorische Funktionsstörung umfasst Gehstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Muskelspasmen, Dysphonie und Tremor.
18 Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
19 Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
20 Diarrhö umfasst Diarrhö und virale Diarrhö.
21 Abdominalschmerz umfasst Abdominalschmerz, Beschwerden im Abdomen, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.
22 Hautausschlag umfasst Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Erythem, exfoliativen Hautausschlag, Palmarerythem, erythematösen Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag, follikulären Hautausschlag und pruriginösen Hautausschlag.
23 Schmerzen im Bewegungsapparat umfassen Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, nichtkardiale Brustschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie und Nackenschmerzen.
24 Niereninsuffizienz umfasst erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Azotämie und Nierenfunktionsstörung.
25 Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie.
26 Ödem umfasst Ödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Gesichtsschwellung, Hyperhydratation, Flüssigkeitsretention, Lymphödem und Lungenödem.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS)
ZFS (ASTCT-Schweregradsystem) (alle Schweregrade), trat bei 39 % (86/218) der mit Lunsumio behandelten Patienten auf, wobei 14 % ein ZFS Grad 2, 2,3 % ein ZFS Grad 3 und 0,5 % ein ZFS Grad 4 entwickelten. Der eine Patient mit ZFS Grad 4 war ein Patient mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig ein TLS auftrat.
Nach der Dosis an Tag 1 in Zyklus 1 trat bei 15 % der Patienten ein ZFS auf (alle Schweregrade), sowie bei 5 % nach der Dosis an Tag 8 in Zyklus 1, bei 33 % nach der Dosis an Tag 15 in Zyklus 1, bei 5 % nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und darauffolgenden Zyklen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen eines ZFS nach Beginn der Infusion betrug an Tag 1 in Zyklus 1 5 Stunden (Bereich: 1-73 Stunden), an Tag 8 in Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5-81 Stunden), an Tag 15 in Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1-391 Stunden) und an Tag 1 in Zyklus 2 46 Stunden (Bereich: 12-82 Stunden). Die mediane Dauer der ZFS-Ereignisse betrug 3 Tage (Bereich: 1-29 Tage). Bei allen Patienten war das ZFS reversibel.
Bei den 86 Patienten mit ZFS waren die häufigsten Anzeichen und Symptome des ZFS Pyrexie (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (22 %) und Kopfschmerz (16 %).
Bei 6% der Patienten sind gleichzeitig neurologische unerwünschte Wirkungen aufgetreten, unter anderem Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Angst.
21 % der Patienten wurden aufgrund eines ZFS stationär aufgenommen, und die mediane Dauer der Hospitalisierung betrug 5 Tage (Bereich: 0-30 Tage).
Neutropenie
Insgesamt trat bei 28 % der Patienten eine Neutropenie auf (alle Schweregrade), einschliesslich 24 % mit Ereignissen Grad 3-4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie/eines verringerten Neutrophilen-Werts betrug 48 Tage (Bereich: 1-280 Tage) und die mediane Dauer betrug 8 Tage (Bereich: 1-314 Tage). Von den 60 Patienten mit Neutropenie/verringerten Neutrophilen-Werte erhielten 68 % eine G-CSF-Behandlung.
Neurologische Ereignisse
Neurologische Ereignisse (gemeldet als Erkrankungen des Nervensystems) traten bei 39 % der Patienten auf, wobei neurologische Ereignisse mit Schweregrad 3 bei 3 % der Patienten auftraten. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten neurologischer Ereignisse betrug 17 Tage (Bereich: 1 – 331 Tage), die mediane Dauer der Ereignisse betrug 4 Tage (Bereich: 1 – 344 Tage).
Die häufigsten neurologischen Ereignisse waren Kopfschmerzen (21 %), periphere Neuropathie (13 %) und Schwindelgefühl (11 %). Ein ICANS wurde bei 0,5 % der Patienten, die in der klinischen Studie Lunsumio in der empfohlenen Dosis erhielten, als neurologisches Ereignis gemeldet.
Schwerwiegende Infektionen
Bei insgesamt 17 % der Patienten trat eine schwerwiegende Infektion, einschliesslich opportunistischer Infektionen (z.B. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie) und reaktivierter Virusinfektionen (z.B. Epstein-Barr-Virämie), auf (alle Schweregrade). 1,8 % der Patienten entwickelten begleitend zu einer Neutropenie Grad 3-4 eine schwerwiegende Infektion. Bei 14 % der Patienten wurde eine Grad 3-4 Infektion und in 0,9 % eine Grad 5 Infektion beobachtet. Die häufigsten ≥Grad 3 Infektionen waren Pneumonie, Sepsis und Infektionen des oberen Respirationstraktes.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer schwerwiegenden Infektion betrug 50 Tage (Bereich: 1-561 Tage) und die mediane Dauer betrug 12 Tage (Bereich: 2-174 Tage). Bei 0,9 % der Patienten traten Ereignisse vom Grad 5 auf, die Pneumonie und Sepsis umfassten.
Zytopenien
Patienten, welche die empfohlene Dosierung von Lunsumio in klinischen Studie erhielten, zeigten in 24,3 % eine Neutropenie von Grad 3-4, in 8,7 % eine Anämie von Grad 3-4 und in 6,9 % eine Thrombozytopenie von Grad 3-4. Febrile Neutropenie wurde in 2,3 % beobachtet.
Tumor Flare-Reaktion
Eine Tumor-Flare (einschliesslich Pleuraerguss und Tumorinflammation) trat bei 4 % der Patienten auf, einschliesslich 1,8 % mit Grad 2- und 2,3 % mit Grad 3-Ereignissen. Die mediane Dauer bis zum Auftreten eines solchen Ereignisses betrug 13 Tage (Bereich: 5-84 Tage), und die mediane Dauer betrug 10 Tage (Bereich: 1-77 Tage).
Tumorlysesyndrom (TLS)
Ein TLS trat bei 0,9 % der Patienten begleitend zu einem ZFS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom, der ein TLS Grad 4 entwickelte, befand sich in der leukämischen Phase. Das TLS trat an Tag 2 und 24 auf und war innerhalb von 4 bzw. 6 Tagen reversibel.
Hepatotoxizität
Hepatische Ereignisse traten bei 13,3 % der Patienten auf, darunter 2,3 % mit Ereignissen vom Grad 2, 4,1 % mit Ereignissen vom Grad 3 und 1,8 % mit Ereignissen vom Grad 4. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 1,4 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 6 Tage (Bereich: 1–399 Tage) und die mediane Dauer betrug 6,5 Tage (Bereich: 2–56 Tage).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.