Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX01
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es entspannt die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von cyclischem Guanosinmonophosphat. Letzteres führt in der Folge zur Vasodilatation. Das Einatmen von Stickstoffmonoxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation.
Stickstoffmonoxid scheint den arteriellen Sauerstoff-Partialdruck (PaO2) durch Dilatation der Lungengefässe in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigem Ventilations-Perfusions-Verhältnis zu Bereichen mit normalem Quotienten.
Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaliner Membrankrankheit, angeborener Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonaler Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale vaskuläre Gefässwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.
Klinische Wirksamkeit
Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert Stickstoffmonoxid die arterielle Oxygenierung (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).
Die Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.
In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (im Alter von ≤ 14 Tagen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert. Sie erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. Anhand dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid die Sterberate und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Für die kleine Anzahl von ECMO-Patienten war der Vorteil bedeutend höher. Bezüglich der Sterberate (und auch der Morbidität) wurden keine bedeutenden Auswirkungen festgestellt. Die Daten weisen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxid-Dosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene (≤ 4 Tage) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe Stickstoffmonoxid (n = 97) und die andere Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm erhielt. Dabei wurde die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert. Die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand des PaO2, des Oxygenierungsindexes (OI) und der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die Behandlung bei 2 Patienten (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein.
Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen zu Gewebeschäden führen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen zur Folge hat.