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Information for professionals for Resyl plus, Tropfen:GSK Consumer Healthcare Schweiz AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Guaifenesin, Codeinphosphat hemihydrat.
Hilfsstoffe
Ethanol 53 Vol.-%, Aromatica, Saccharinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Linderung des Hustenreizes und zur Erleichterung des Abhustens.

Dosierung/Anwendung

Nur zur oralen Anwendung.
Die empfohlene Dosierung darf nicht überschritten werden.
Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Zeitdauer verwendet werden.
Erwachsene (ab 18 Jahren):
3– bis 4-mal täglich 20–30 Tropfen.
Die Tropfen nimmt man am besten in Wasser, Tee oder auf einem Stück Zucker.
Das Dosierungsintervall zwischen zwei Einnahmen darf 4 Stunden nicht unterschreiten.
Maximale Tagesdosis: 4 ml (entsprechend 400 mg Guaifenesin und 40 mg Codeinphosphat hemidydrat) innerhalb von 24 Stunden.
1 ml Tropflösung entspricht 30 Tropfen.
Resyl Plus, Tropfen enthalten 53 Vol.-% Alkohol.
Therapiedauer
Maximale Anwendungsdauer ohne ärztliche Anweisung: 3 Tage.
Zusätzlich zur Einnahme des Arzneimittels ist reichliche Flüssigkeitszufuhr (z.B. in Form von Tee, Fruchtsaft) empfehlenswert.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen muss wegen der verlangsamten Elimination von Codein das Dosierungsintervall vergrössert werden, indem die Dosierung auf 2–3 Einzeldosen pro Tag verringert wird.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min), bei Dialyse-Patienten sowie bei tiefer CYP2D6 Aktivität sollte das Dosierungsintervall verlängert werden.
Kinder und Jugendliche
Resyl Plus, Tropfen sind für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht geeignet (s. auch «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Codein, Opioidanalgetika, Guaifenesin oder einem der Hilfsstoffe.
·Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: wegen des Risikos einer Opioidtoxizität bei variablem und schlecht vorhersehbarem Metabolismus von Codein zu Morphin.
·Akuter Asthmaanfall, chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, chronischer oder persistierender Husten wie z.B. bei Asthma, Rauchen oder Emphysem oder bei Zuständen mit stark gesteigerter Schleimproduktion, z.B. Hypersekretionssyndrom.
·Respiratorische Insuffizienz oder bei Risiko für eine respiratorische Insuffizienz.
·Therapie mit MAO-Hemmern.
·Abhängigkeit von Opioiden.
·Da Codein die Darmperistaltik herabsetzt und den Tonus und die Segmentierung des Darms erhöht und auch den Druck im Kolon erhöhen kann, sollte das Präparat bei Divertikulitis und nach viszeralchirurgischen Eingriffen nicht verwendet werden.
·Codein ist kontraindiziert bei Patienten, die bekanntermassen ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind:Codein wird in seinen aktiven Metaboliten Morphin durch die hepatischen Isoenzyme CYP2D6 umgewandelt, von denen einige genetische Polymorphismen existieren. Patienten mit einem «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer»-Phänotyp haben eine hohe CYP2D6-Aktivität, so dass toxische Serum-Level des Morphins auch bei geringen Dosen entstehen können. Diese «ultraschnellen Metabolisierer» können Symptome der Überdosierung zeigen, wie Verwirrtheit, Schwindel, tiefe Sedierung, Kurzatmigkeit, enge Pupillen, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Appetitlosigkeit. In schweren Fällen können lebensbedrohliche Atem- und Kreislaufdepression auftreten bis hin zu Atem- und Herzstillstand.Bei stillenden Müttern, die «ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer» sind und eine Codein-Therapie erhalten, ist die Gefahr von Überdosierung und Tod des Neugeborenen durch eine hohe Morphin-Serum-Konzentration gross. Bei Anzeichen einer Opioid-Toxizität ist eine engmaschige Überwachung der Patienten von enormer Bedeutung.
·Codein ist kontraindiziert bei stillenden Frauen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht zusammen mit anderen Codein- oder Opioid-haltigen Arzneimitteln anwenden.
Vor Beginn der Behandlung sollten die Ursachen des Hustens und die Notwendigkeit einer speziellen Behandlung der zugrundeliegenden Krankheit abgeklärt werden, insbesondere Bronchialasthma, Bronchiektasien, Bronchialkarzinom, Fremdkörper in den Atemwegen, Atemwegsinfektionen, Pleuraerguss, linksventrikuläre Insuffizienz jeder Ätiologie, Lungenembolie.
Bei Patienten mit Lebererkrankungen, oder Atemwegserkrankungen sowie bei solchen mit Bewusstseinsstörungen ist Vorsicht geboten (s. auch «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit Bronchialasthma besteht insbesondere bei Einnahme höherer Dosen das Risiko einer Bronchokonstriktion.
Bei Auftreten eines Bronchospasmus oder von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin informiert werden.
Bei Patienten mit produktivem Husten sollte Resyl Plus nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Hemmung des Hustenreflexes zu einem unerwünschten Sekretstau in den Bronchien mit einer Erhöhung des Risikos einer Atemwegsinfektion und eines Bronchospasmus führen kann.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei Patienten mit obstruktiven Darmerkrankungen oder akuten abdominalen Erkrankungen vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
Bei chronischer Obstipation, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, Hypovolämie oder CYP2D6-Mangel soll Resyl Plus vorsichtshalber nur für wenige Tage eingenommen werden.
Sollte der Husten nach einer Behandlungszeit von 3–5 Tagen nicht verschwunden oder deutlich zurückgegangen sein oder sich sogar verschlimmert haben, muss die weitere Behandlung des Patienten vom Arzt bzw. von der Ärztin neu beurteilt und das allfällige Vorliegen einer malignen Pathologie abgeklärt werden.
Bei längerer Anwendung können aufgrund der zentralen Akkumulation – besonders bei Patienten mit CYP2D6-Mangel – die unerwünschten Wirkungen übermässig verstärkt werden.
Mit Vorsicht anwenden bei Patienten, die folgende Arzneimittel verwenden (s. «Interaktionen»):
·Metoclopramid oder Domperidon.
·Zentral dämpfende Substanzen, einschliesslich Anästhetika, Hypnotika, Sedativa, trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine (oder Alkohol).
·Serotonerge Wirkstoffe einschliesslich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Falls eine gleichzeitige Behandlung mit Opioiden aus klinischer Sicht erforderlich ist, wird aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms eine sorgfältige medizinische Überwachung des Patienten empfohlen.
Bei Patienten mit Cholezystektomie in der Vorgeschichte mit Vorsicht anwenden, es könnte eine akute Pankreatitis ausgelöst werden.
Eine Langzeitbehandlung kann des Weiteren zu Gewöhnung mit psychischer und physischer Abhängigkeit führen, und es können Entzugserscheinungen auftreten, auch bei Neugeborenen von Müttern mit Codein-Intoxikation. Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden.
Information zu den Hilfsstoffen
Ethanol
Resyl plus enthält 53 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. 427.4 mg Ethanol pro 1 ml.
Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.
Ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Interaktionen

Codein ist ein Substrat von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination und somit u.a. zur Verstärkung der unerwünschten Wirkungen führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, MAO-Hemmer (s. «Kontraindikationen»), trizyklische Antidepressiva), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), gewisse Kardiaka (z.B. Flecainid) und die sogenannten nichtsedierenden Antihistaminika (insbesondere Terfenadin). So besteht z.B. bei gleichzeitiger Anwendung eines MAO-Hemmers das Risiko von Hyperpyrexie, Erregungszuständen und Kreislaufkollaps (s. «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Einnahme von serotoninergen Arzneimitteln kann ein serotoninerges Syndrom auslösen, und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit sedierender Wirkung, wie Narkotika, Hypnotika, Sedativa, Neuroleptika, H1-Antihistaminika oder von Alkohol kann zu einer gegenseitigen Verstärkung der sedierenden und atemdepressorischen Wirkungen dieser Substanzen führen.
Sekretolytika: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Codein kann die Wirkung von Metoclopramid und Domperidon auf die gastrointestinale Motilität reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf den Fötus gezeigt. Aufgrund der Plazentagängigkeit von Codein kann beim Neugeborenen eine Atemdepression auftreten. Deshalb sollen schwangere Frauen das Präparat nicht einnehmen, auch nicht während der Geburt.
Stillzeit
Resyl Plus darf in der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Codein
Codein-haltige Arzneimittel dürfen in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Codein tritt in die Muttermilch über und kann beim Säugling eine Atemdepression verursachen. Bei stillenden Müttern, die «ultra-schnelle Metabolisierer» von Codein sind, kann die Morphinkonzentration im Serum und in der Muttermilch unerwartet hoch sein. Eine Morphintoxizität kann bei Säuglingen zu übermässiger Schläfrigkeit, Hypotonie und Schwierigkeiten beim Stillen und Atmen führen. In schweren Fällen kann die Atemdepression zum Tod des Säuglings führen.
Guaifenesin
Es sind keine Daten verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Guaifenesin in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Resyl Plus kann das Reaktionsvermögen im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, besonders bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden; bei Benommenheit oder Schläfrigkeit darf kein Fahrzeug und keine Maschine bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet. Häufigkeiten werden folgend definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die meisten unerwünschten Wirkungen sind dem Wirkstoff Codein zuzuschreiben.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Überempfindlichkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: leichte Somnolenz, leichte Kopfschmerzen.
Selten: Sedation, Verwirrtheit, Unruhe, Schwindel.
Nicht bekannt: verschlimmern von Kopfschmerzen**.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe*, Atemdepression, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Obstipation.
Magen-Darm-Beschwerden, Dyspepsie z.B. in Form von Brechreiz und Magendrücken, vor allem zu Beginn der Behandlung.
Selten: Mundtrockenheit, Emesis, Diarrhoe.
Nicht bekannt: akute Pankreatitis (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: allergische Hautreaktionen z.B. Urtikaria, Pruritus.
Einzelfälle: Wärmegefühl, Schwitzen.
Psychiatrische Erkrankungen
Abhängigkeitspotential von Codein: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
* Dyspnoe wurde im Zusammenhang mit anderen Symptomen bei Überempfindlichkeit berichtet.
** bei längerer Anwendung.
Bei höheren Dosen können auftreten: Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur (Darm, Harnblase, Gallenwege), Sehstörungen (verschlechterte visuomotorische Koordination, Miosis), Blutdruckabfall, Synkopen, Atemdepression und (vor allem bei Patienten mit vorbestehenden Lungenfunktionsstörungen) Lungenödem.
In höheren Dosen kann Codein des Weiteren die Ausschüttung signifikanter Mengen Histamin auslösen, wobei Hypotonie, kutane Vasodilatation, Erytheme, Urtikaria und – in seltenen Fällen – eine Bronchokonstriktion auftreten können.
Durch den Wirkstoff Guaifenesin kann es in seltenen Fällen und besonders bei Patienten mit Asthma oder chronischer Urtikaria zu allergischen Hautreaktionen und in Einzelfällen zu Wärmegefühl, Bradykardie und Granulozytopenie kommen.

Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung richtet sich nach der klinischen Situation und/oder den Empfehlungen von Tox Info Suisse.
Bei Überdosierung von Resyl Plus überwiegen die durch Codein verursachten Wirkungen.
Guaifenesin
Bei Überdosierung kann durch Guaifenesin eine Muskelrelaxation verursacht werden.
Sehr hohe Dosen von Guaifenesin können Nausea und Erbrechen verursachen.
Bei Erbrechen ist eine Flüssigkeitsersatztherapie angezeigt, die Elektrolyte sind wenn nötig zu überwachen.
Codein
Eine Überdosierung von Codein kann direkt (akut), aber auch bei einer mehr als einige Tage dauernden Einnahme besonders höherer Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination auftreten und zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen, insbesondere der zentralen Effekte, Atemdepression, meist Miosis, oft auch Nausea und Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhalten, gelegentlich (insbesondere bei Kindern) Krämpfe, des weiteren extreme Somnolenz bis Stupor, Ataxie, Muskelschwäche, kalte und feuchtklebrige Haut sowie manchmal Bradykardie und Blutdruckabfall, Konvulsionen, später Zyanose, Kreislaufkollaps und Koma.
Bei Kindern beträgt die toxische Schwellendosis einer Einmaldosis Codein 2 mg/kg Körpergewicht, und eine akute Überdosierung mit einer Einmaldosis von 5 mg/kg kann tödlich verlaufen.
Die Behandlung besteht in der Wiederherstellung des Gasaustausches mittels Intubation und assistierter oder kontrollierter Beatmung. Eine codeinbedingte Atemdepression kann mit einer entsprechenden Dosis eines Opiatantagonisten, z.B. Naloxon, behandelt werden, der bei gleichzeitiger Unterstützung der Atmung i.v. verabreicht wird. Es wird auf die Fachinformationen solcher Präparate hingewiesen. Für den Fall der Verwendung von Naloxon muss dessen kurze Halbwertszeit beachtet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R05FA02
Wirkungsmechanismus
Codein ist ein Opiumalkaloid. Als reiner Morphinagonist erhöht es die Reizschwelle des Hustenzentrums in der Medulla oblongata und dämpft dadurch den Hustenreiz und vermindert die Hustenfrequenz.
Codein hat des Weiteren analgetische und antidiarrhoische Wirkungen, jedoch erst bei Dosierungen, die deutlich über den antitussiv wirkenden Dosierungen liegen.
Die Wirkdauer einer therapeutischen Dosis Codein beträgt 4–6 Stunden. Bei CYP2D6-defizienten Patienten kann sie beträchtlich verlängert sein (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
Guaifenesin gehört chemisch zur Klasse der Guajakolderivate. Es verflüssigt das zähe Bronchialsekret und erleichtert das Abhusten, was zu einer Linderung des Hustenreizes beiträgt.
Die Wirkdauer einer therapeutischen Dosis Guaifenesin beträgt 3–6 Stunden.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Daten sind nur für Guaifenesin und Codein, jedoch nicht für die Wirkstoffkombination, wie sie in Resyl Plus vorliegt, verfügbar.
Absorption
Guaifenesin
Guaifenesin wird nach oraler Gabe einer wässerigen Lösung rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Kanal absorbiert.
Codein
Codeinphosphat wird nach oraler Gabe in wässriger Lösung rasch aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 42% und 71% der Dosis.
Distribution
Guaifenesin
Nach oraler Gabe von 600 mg Guaifenesin an gesunde freiwillige Erwachsene war Cmax ca. 1,4 µg/ml und Tmax ca. 15 Minuten.
Proteinbindung: Im Mittel 37%.
Es ist nicht bekannt, ob Guaifenesin die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt
Codein
Plasmakonzentration: Nach einmaliger oraler Verabreichung von 15 mg Codeinphosphat wird nach rund 1 Stunde eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 32 ng/ml gemessen, wobei bis zu 85% in glukuronidierter Form vorliegen.
Proteinbindung: Im Mittel 25%.
Verteilungsvolumen: 3,4 l/kg.
Codein verteilt sich rasch in den Geweben und reichert sich in der Skelettmuskulatur, aber auch in Nieren, Lunge, Leber und Milz an. In das Gehirn treten hingegen nur geringe Mengen über, von denen der grösste Teil mit geringer Affinität an verschiedene Opioidrezeptoren bindet.
Codein tritt in den fötalen Kreislauf über, und in der Muttermilch können dosisabhängig pharmakodynamisch wirksame Konzentrationen erreicht werden.
Metabolismus
Guaifenesin
Guaifenesin wird vorwiegend in der Leber und hauptsächlich zu Beta-(2-methoxyphenoxy)-Milchsäure metabolisiert.
Codein
Codein wird in der Leber in individuell sehr unterschiedlichem Ausmass extensiv metabolisiert. Der Mechanismus verläuft vorwiegend über eine Glukurokonjugation (10–15% der verabreichten Dosis) sowie über N-Demethylierung zu Norcodein (10–20%) und O-Demethylierung zu Morphin (5–15%). Norcodein und Morphin werden ihrerseits zu Glukuroniden konjugiert.
Die O-Demethylierung von Codein verläuft über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 und unterliegt somit dem gleichen genetischen Polymorphismus wie die 4-Hydroxylierung von Debrisoquin. Etwa 10% der Schweizer Bevölkerung sind in Bezug auf das mutierte Gen homozygot und weisen ein CYP2D6-Defizit auf. Bei diesen sogenannten «langsamen Metabolisierern» ist der metabolische Abbau von Codein stark verlangsamt.
Elimination
Guaifenesin
Plasma-Halbwertszeit: Im Mittel 1 Stunde.
Ausscheidung: Guaifenesin wird in Form von Metaboliten rasch und nahezu vollständig durch die Nieren ausgeschieden. Im Urin erscheinen innerhalb von 4 Stunden 81% der Dosis und nach 24 Stunden 95% der Dosis, ausschliesslich in Form von Metaboliten, zum überwiegenden Teil als Beta-(2-methoxyphenoxy)-Milchsäure.
Codein
Plasma-Halbwertszeit: 2–3 Stunden.
Ausscheidung: Im Urin werden innerhalb von 48 Stunden 95% der Dosis ausgeschieden, etwa 5% davon als unverändertes Codein, der grösste Teil jedoch in Form von Konjugaten und Metaboliten.
Die Ausscheidung über die Faeces ist unbedeutend.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit akuter Lebererkrankung und bei Personen mit CYP2D6-Mangel ist der Metabolismus von Codein stark verlangsamt, und der Wirkstoff kann kumulieren.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Codein auf 9–18 Stunden verlängert, und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei eingeschränkter Nierenfunktion auch Guaifenesin verzögert ausgeschieden wird.

Präklinische Daten

Es sind keine für die Verwendung des Präparates relevanten präklinischen Daten vorhanden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Guaifenesin kann falsche positive Resultate im 5-Hydroxyindolacetylsäure-Test für Carcinoid-Syndrom verursachen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Eine unversehrte Flasche Resyl Plus Tropflösung (20 ml bzw. 30 ml) enthält 200 mg bzw. 300 mg Codeinphosphat hemihydrat. Die Einnahme eines wesentlichen Teils des Inhalts oder des gesamten Inhalts kann zu schweren Intoxikationserscheinungen führen und insbesondere bei Kleinkindern tödlich verlaufen.
Das Präparat muss daher für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

12806 (Swissmedic).

Packungen

Resyl plus, Tropfen 15 ml (zurzeit nicht im Handel), 20 ml und 30 ml (B)

Zulassungsinhaberin

GSK Consumer Healthcare Schweiz AG, Risch.

Stand der Information

Februar 2020.

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