Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AC24
Wirkungsmechanismus
Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, gegen Interleukin 23 (anti-IL-23) IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die p19 Untereinheit des humanen IL-23 Zytokins bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23 Rezeptor hemmt. Eine Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der IL-12 Zytokin-Familie (diese sind IL-12, IL-27 und IL-35) wurde nicht beobachtet.
IL-23 ist ein wichtiger Treiber der mukosalen Entzündung bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn und hat Einfluss auf die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Subtypen sowie Subtypen der angeborenen Immunzellen, die einen Ursprung für pro-inflammatorische Zytokine darstellen. Forschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine genetische Löschung oder pharmakologische Hemmung von IL-23p19 die intestinale Entzündung lindern oder verhindern kann.
Pharmakodynamik
In den Phase 3 Studien bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurden Biomarker der Entzündung gemessen. Während der Therapieeinleitung mit intravenöser Verabreichung alle 4 Wochen führte Mirikizumab bis Woche 12 zu einer signifikanten Reduktion der Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus war die subkutane Verabreichung von Mirikizumab alle 4 Wochen im Rahmen der Erhaltungstherapie mit anhaltend signifikant reduzierten Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und Creaktivem Protein bis zu 52 Wochen verbunden.
Klinische Wirksamkeit
Colitis ulcerosa
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht (LUCENT-1 und LUCENT-2). Bei den eingeschlossenen Patienten bestand die bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa seit mindestens 3 Monaten, und es lag eine mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung vor, definiert als ein modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschliesslich eines Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Die Patienten mussten ein Versagen (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) gegenüber Kortikosteroiden oder Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens einem Biologikum (einem TNFα Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib aufweisen. Patienten, die auf 3 oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von den Studien ausgeschlossen worden, ebenso Patienten, die vorgängig mit Ustekinumab oder Risankizumab behandelt worden sind.
LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit Behandlung über bis zu 12 Wochen, der eine subkutane, randomisierte Absetz-Erhaltungsstudie (LUCENT-2) über 40 Wochen folgte, entsprechend bis zu 52 Wochen Behandlung. Das mittlere Alter bei Studienbeginn betrug 42.5 Jahre, bei 53.2 % bestand eine schwere, aktive Erkrankung mit einem modifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.
Die für die Studien LUCENT-1 und LUCENT-2 gezeigten Wirksamkeitsergebnisse basieren auf einer zentralen Beurteilung von Endoskopien und Histologie.
LUCENT-1 schloss 1162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation ein. Die Patienten wurden im Behandlungsverteilungsverhältnis 3:1 auf eine Dosis 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion oder Placebo jeweils in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 randomisiert. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Teilnehmer in klinischer Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS) definiert als: Subscore für die Stuhlfrequenz (SF) = 0 oder 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)] in Woche 12.
Die Patienten in diesen Studien konnten andere begleitende Therapien erhalten haben, hierzu gehörten Aminosalicylate, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) und orale Kortikosteroide (tägliche Prednison-Dosis bis zu 20 mg oder äquivalent). Zu Beginn der Induktion erhielten 39.9 % der Patienten orale Kortikosteroide, 24.1 % Immunmodulatoren und 74.3 % Aminosalicylate.
Bei 57.9 % der Patienten hatte eine konventionelle Therapie versagt, jedoch kein Biologikum oder Tofacitinib (57.1 % waren Biologika- und Tofacitinib-naiv). Bei 41.2 % der Patienten hatten Biologika oder Tofacitinib versagt. Bei 36.3 % der Patienten hatte zuvor mindestens 1 anti-TNF-Behandlung versagt. Bei 3.4 % der Patienten hatte Tofacitinib versagt. 23.5 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen auf ein Biologikum oder Tofacitinib auf.
In Woche 12 der LUCENT-1 Studie befand sich in der mit Mirikizumab behandelten Gruppe ein signifikant grösserer Anteil der Patienten in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1).
Tabelle 1: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte in der LUCENT-1 Studie (Woche 12)
Placebo N=294 Mirikizumab IV N=868 Behandlungsunterschi
ed und 99.875 % CI
N % N %
Klinische Remission* 39 13.3 % 210 24.2 % 11.1 % (3.2 %, 19.1
1 %)c
Biologika- und 27/171 15.8 % 152/492 30.9 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patientena
Patienten mit 10/118 8.5 % 55/361 15.2 % - - -
Versagenb von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitord
Klinisches Anspreche 124 42.2 % 551 63.5 % 21.4 % (10.8 %,
n*2 32.0 %)c
Biologika- und 86/171 50.3 % 345/492 70.1 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 35/118 29.7 % 197/361 54.6 % - - -
Versagenb von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitord
Endoskopische 62 21.1 % 315 36.3 % 15.4 % (6.3 %, 24.5
Verbesserung*3 %)c
Biologika- und 48/171 28.1 % 226/492 45.9 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patientena
Patienten mit 12/118 10.2 % 85/361 23.5 % - - -
Versagenb von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitord
Symptomatische 82 27.9 % 395 45.5 % 17.5 % (7.5 %, 27.6
Remission*4 %)c
Biologika- und 57/171 33.3 % 248/492 50.4 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patientena
Patienten mit 22/118 18.6 % 139/361 38.5 % - - -
Versagenb von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitord
Histo-endoskopische 41 13.9 % 235 27.1 % 13.4 % (5.5 %, 21.4
mukosale Verbesserun %)c
g* 5
Biologika- und 32/171 18.7 % 176/492 35.8 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patientena
Patienten mit 8/118 6.8 % 56/361 15.5 % - - -
Versagenb von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitord
Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall
*1 Klinische Remission auf Basis des modifizierten Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder 1 mit Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB)= 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*2 Klinisches Ansprechen auf Basis des MMS, definiert als: Eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1
*3 Endoskopische Verbesserung, definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*4 Symptomatische Remission ist definiert als: SF = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und RB = 0
*5 Histoendoskopische mukosale Verbesserung ist definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Verbesserung, definiert unter Anwendung des Geboes Bewertungssystems mit Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten, ohne Kryptendestruktion und ohne Erosion, Ulceration oder Granulationsgewebe.
2.Endoskopische Verbesserung definiert als ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabiliät).
a Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
LUCENT-2 beurteilte 544 Patienten, die in der LUCENT-1 Studie in Woche 12 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Die Patienten wurden re-randomisiert im Behandlungsverteilungsverhältnis 2:1 auf subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo alle 4 Wochen über 40 Wochen (entsprechend 52 Wochen ab Beginn der Induktionsdosis). Für Patienten, die während der LUCENT-1 Studie Kortikosteroide erhalten hatten, wurde bei Eintritt in die LUCENT-2 Studie das Ausschleichen der Kortikosteroide gefordert. In Woche 40 befanden sich ein signifikant grösserer Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten in klinischer Remission im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsparameter in der LUCENT-2 Studie (Woche 40; 52 Wochen ab Beginn der Therapieeinleitung)
Placebo N=179 Mirikizumab 200 mg Behandlungsunterschi
SC N=365 ed und 95 % CI
N % N %
Klinische Remission* 45 25.1 % 182 49.9 % 23.2 % (15.2 %,
1 31.2 %)c
Biologika- und 35/114 30.7 % 118/229 51.5 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 10/64 15.6 % 59/128 46.1 % - - -
Versagen b von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitor d
Beibehalten der 24/65 36.9 % 91/143 63.6 % 24.8 % (10.4 %,
klinischen Remission 39.2 %)c
bis Woche 40*2
Biologika- und 22/47 46.8 % 65/104 62.5 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 2/18 11.1 % 24/36 66.7 % - - -
Versagen b von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitor d
Kortikosteroid-freie 39 21.8 % 164 44.9 % 21.3 % (13.5 %,
Remission*3 29.1 %)c
Biologika- und 30/114 26.3 % 107/229 46.7 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 9/64 14.1 % 52/128 40.6 % - - -
Versagen b von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitor d
Endoskopische 52 29.1 % 214 58.6 % 28.5 % (20.2 %,
Verbesserung*4 36.8 %)c
Biologika- und 39/114 34.2 % 143/229 62.4 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 13/64 20.3 % 65/128 50.8 % - - -
Versagen b von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitor d
Histo-endoskopische 39 21.8 % 158 43.3 % 19.9 % (12.1 %,
mukosale Verbesserun 27.6 %)c
g*5
Biologika- und 30/114 26.3 % 108/229 47.2 % - - -
JAK-Inhibitor-naive
Patienten a
Patienten mit 9/64 14.1 % 46/128 35.9 % - - -
Versagen b von
mindestens einem
Biologikum oder
JAK-Inhibitor d
Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall; SC = subcutaneous, subkutan
*1 Siehe Fussnoten zu Tabelle 1
*2 Der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in Woche 40 innerhalb der Patienten, die in Woche 12 in klinischer Remission waren, mit klinischer Remission definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder SF = 1 mit Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bei Therapieeinleitung und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*3 Kortikosteroid-freie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 und symptomatische Remission in Woche 28 ohne Kortikosteroid- Anwendung seit ≥12 Wochen vor Woche 40
*4 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*5 Histo-endoskopische mukosale Remission, definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Remission, definiert als Geboes Subscore 0 für Grad: 2b (Neutrophile in der Lamina propria) und 3 (Neutrophile im Epithel) und 4 (Kryptendestruktion) und 5 (Erosion oder Ulzeration) und
2.Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
a Ein weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Der Effekt von Mirikizumab auf symptomatische, endoskopische und histologische Endpunkte wurde in der Induktionstherapie und in der Erhaltungstherapie beobachtet, beides bei Patienten mit Versagen auf konventionelle Therapie, jedoch nicht biologische oder JAK-Inhibitor-Therapie, sowie bei Patienten mit Versagen auf mindestens ein oder mehrere Biologika oder JAK-Inhibitoren. In Woche 12 erreichten 50.2 % der Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika oder JAK-Inhibitor-Therapie mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen und 45.9 % der Patienten, die auf eine Mirikizumab Erhaltungstherapie re-randomisiert worden waren, befanden sich in Woche 40 in klinischer Remission.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region.
In Woche 40 wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Mirikizumab (80 %) ein klinisches Ansprechen auf (definiert als eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert, und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1) im Vergleich zur Mirikizumab-Respondergruppe mit Rerandomisierung auf Placebo (49 %).
Mirikizumab-Responder in Woche 24 bei verlängerter Induktion (LUCENT-2)
Mit Mirikizumab behandelte Patienten ohne Response in Woche 12 der LUCENT-1 Studie konnten im Rahmen der LUCENT-2 Studie eine verlängerte offene Induktionsdosierung erhalten (300 mg Mirikizumab IV in Woche 0, 4 und 8). Von diesen 272 Patienten erreichten 146 (53.7 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 12 (24 Wochen nach der ersten Induktionsdosierung) bzw. 31 (11.4%) eine klinische Remission. 144 Patienten erhielten anschliessend die Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen; die Mehrzahl dieser Patienten (72.2 %) behielt das klinische Ansprechen bei und 36.1 % erreichten eine klinische Remission in Woche 40.
Wiedererlangen der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf die Mirikizumab Erhaltungstherapie (LUCENT-2)
Patienten, die zwischen Woche 12 und 28 der LUCENT-2 Studie unter Erhaltungstherapie mit Mirikizumab symptomatisch und endoskopisch bestätigt das Ansprechen verloren (5.2 %, n=19), erhielten eine offene Mirikizumab Re-Induktion mit 300 mg Mirikizumab intravenös alle 4 Wochen über 3 Anwendungen (als Rescue-Dosierung bezeichnet). Von diesen Patienten erreichten 63.2 % (n=12) ein symptomatisches Ansprechen und 36.8 % (n=7) eine symptomatische Remission nach 12 Wochen mit Rescue-Dosierung.
Endoskopische Normalisierung in Woche 40
Die Normalisierung des Aussehens der Mukosa in der Endoskopie war definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0. In Woche 40 der LUCENT-2 erreichten 81/365 (22.2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine endoskopische Normalisierung, und 24/179 (13.4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0.026, nicht auf Multiplizität kontrolliert).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Fragebögen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) beurteilt. In Woche 12 der LUCENT-1 zeigten Patienten unter Mirikizumab signifikant grössere klinisch relevante Verbesserungen von IBDQ Gesamtscore (p≤0.001) im Vergleich zu Placebo. Ein IBDQ-Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission war definiert als ein Score von mindestens 170. In Woche 12 der LUCENT-1 erreichten 57.5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission versus 39.8 % mit Placebo (p < 0.001) und 72.7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen versus 55.8 % mit Placebo. In Woche 40 der LUCENT-2 hatten 72.3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten die IBDQ-Remission beibehalten, versus 43.0 % unter Placebo, und 79.2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten hatten ein IBDQ-Ansprechen erreicht, versus 49.2 % unter Placebo.
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten, durchgängigen klinischen VIVID-1-Studie mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn evaluiert, die bei einer Behandlung mit Kortikosteroiden, Immunmodulatoren (z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) oder einer Biologika-Therapie (z.B. einem TNFα-Hemmer oder einem Integrin-Rezeptor-Antagonisten) ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit aufwiesen. Diese Studie umfasste eine Induktionsperiode von 12 Wochen mit intravenösen Mirikizumab-Infusionen, gefolgt von einer 40-wöchigen Erhaltungsperiode mit subkutanen Injektionen. Diese Studie umfasste während der Induktions- und der Erhaltungsperiode auch einen Vergleichsarm mit Ustekinumab.
VIVID-1
In der Studie VIVID-1 wurde die Wirksamkeit bei 1065 Patienten untersucht, die im Verhältnis 6:3:2 randomisiert wurden, um Mirikizumab 900 mg als intravenöse Infusion (IV) in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 zu erhalten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg durch subkutane Injektion (SC) in Woche 12 und dann alle 4 Wochen (Q4W) für 40 Wochen, Ustekinumab etwa 6 mg/kg durch intravenöse Verabreichung in Woche 0, gefolgt von 90 mg SC-Verabreichung alle 8 Wochen (Q8W) ab Woche 8, oder Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 ein klinisches Ansprechen durch das Patient-Reported Outcome (PRO) erreichten (definiert als mindestens 30 %ige Abnahme der Stuhlfrequenz (SF) und/oder der Bauchschmerzen (BS), wobei keiner der beiden Werte schlechter als der Ausgangswert war), blieben unter Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 kein klinisches Ansprechen durch PRO erreichten, erhielten Mirikizumab 900 mg als IV-Infusion in Woche 12, Woche 16 und Woche 20, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg Q4W SC in Woche 24 bis Woche 48.
Die Krankheitsaktivität zu Studienbeginn wurde durch (1) die ungewichtete tägliche durchschnittliche SF, (2) die ungewichteten täglichen durchschnittlichen BS (von 0 bis 3) und (3) den Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) (von 0 bis 56) bewertet. Als mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn wurde eine Erkrankung mit den Parametern SF ≥4 und/oder BS ≥2 und SES-CD ≥7 (zentral ausgelesen) bei Patienten mit Erkrankung des Ileums und des Kolons bzw. isolierter Erkrankung des Kolons oder ≥4 bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums definiert. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine mediane SF von 6, BS von 2 und SES-CD von 12. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 36 Jahren (im Alter von 18 bis 76 Jahren); 45 % waren weiblich; 72 % wurden als Weisse, 25 % als Asiaten, 2 % als Schwarze und 1 % in einer anderen ethnischen Gruppe eingestuft. Die Patienten durften stabile Dosen von Kortikosteroiden, Immunmodulatoren (z.B. 6-Mercatopurin, Azathioprin oder Methotrexat) und/oder Aminosalicylaten einnehmen. Zu Studienbeginn erhielten 31 % der Patienten orale Kortikosteroide, 27 % erhielten Immunmodulatoren und 44 % Aminosalicylate.
Zu Studienbeginn hatten 49 % der Patienten einen Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren Biologika-Therapien (vorheriges Versagen gegenüber Biologika).
Die co-primären Endpunkte waren (1) klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 52 im Vergleich zu Placebo und (2) klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und klinische Remission durch Crohn's Disease Activity Index (CDAI) in Woche 52. Die Ergebnisse für die co-primären Endpunkte und die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 52 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 3. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 52 die Wirksamkeitsendpunkte der VIVID-1-Studie erreichten
Placebo N=199 Mirikizumab 300 mg Behandlungs-untersch
SCa N=579 ied zu Placebob
(99.5% CI)
n/N % n/N %
Co-primäre Endpunkte
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und endosko
pisches Ansprechend
in Woche 52
Gesamtpopulation 18/199 9 % 220/579 38 % 29%e (21 %, 37 %)
ohne vorheriges 12/102 12 % 117//298 39 %
Versagen gegenüber
Biologika
vorheriges Versagen 6/97 6 % 103/281 37 %
gegenüber Biologika
f
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und klinisc
he Remission durch
CDAIg in Woche 52
Gesamtpopulation 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %)
ohne vorheriges 27/102 27 % 141/298 47 %
Versagen gegenüber
Biologika
vorheriges Versagen 12/97 12 % 122/281 43 %
gegenüber Biologika
f
Wichtigste sekundäre
Endpunkte
endoskopisches
Ansprechend in
Woche 52
Gesamtpopulation 18/199h 9 % 280/579 48 % 39 %e (31 %, 47 %)
ohne vorheriges 12/102h 12 % 154/298 52 %
Versagen gegenüber
Biologika
vorheriges Versagen 6/97h 6 % 126/281 45 %
gegenüber Biologika
f
klinische Remission
durch CDAIh in
Woche 52
Gesamtpopulation 39/199h 20 % 313/579 54 % 35 %e (25 %, 44 %)
ohne vorheriges 27/102h 27 % 169/298 57 %
Versagen gegenüber
Biologika
vorheriges Versagen 12/97h 12 % 144/281 51 %
gegenüber Biologika
f
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und klinisc
he Remission durch
PROi in Woche 52
Gesamtpopulation 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e(16 %, 36 %)
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und endosko
pische Remissionj
in Woche 52
Gesamtpopulation 8/199 4 % 136/579 24 % 19 %e (13 %, 26 %)
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und Kortiko
steroid-freie
klinische Remission
durch CDAIg, k in
Woche 52
Gesamtpopulation 37/199 19 % 253/579 44 % 25 %e (15 %, 35 %)
Abkürzungen: BS = Bauchschmerzen; CDAI = Crohn's Disease Activity Index; CI = confidence interval (Konfidenzintervall); PRO = 2 der Patienten berichteten über Elemente der CDAI (SF und BS); SES-CD = Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease; SF = stool frequency (Stuhlfrequenz).
a Nach Mirikizumab 900 mg als IV-Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 erhielten die Patienten Mirikizumab 300 mg als SC-Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen für bis zu weitere 40 Wochen.
b Für binäre Endpunkte basierte die adjustierte Behandlungsdifferenz auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode, an Baseline-Kovariaten angepasst.
c Das klinische Ansprechen durch PRO ist definiert als eine mindestens 30%ige Abnahme der SF und/oder BS und keiner der beiden Werte schlechter als der Ausgangswert.
d Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥50 %ige Reduktion des SES-CD-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf der zentralen Auslesung.
e p <0.000001
f Vorheriges biologisches Versagen umfasst den Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren biologischen Therapien (z.B. TNFα-Antagonist oder Integrinrezeptorantagonist).
g Klinische Remission durch CDAI ist definiert als CDAI-Gesamtscore < 150.
h Die Placebo-Stichprobengrösse umfasst alle Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden. Placebo-Patienten, die in Woche 12 kein klinisches Ansprechen durch PRO erreichten, wurden in Woche 52 als Non-Responder betrachtet.
i Klinische Remission durch PRO ist definiert als SF ≤3 und nicht schlechter als der Ausgangswert (gemäss der Bristol Stool Scale Kategorie 6 oder 7) und BS ≤1 und nicht schlechter als der Ausgangswert.
j Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Gesamtscore ≤4 und eine Reduktion von mindestens 2 Punkten gegenüber dem Ausgangswert und kein Subscore >1 in einer einzelnen Variablen, basierend auf der zentralen Auslesung.
k Kortikosteroid-frei ist definiert als Patienten, die von Woche 40 bis Woche 52 kortikosteroid-frei waren.
Remission des imperativen Stuhldrangs
Die Remission des impartiven Stuhldrangs wurde während VIVID-1 anhand einer numerischen Dringlichkeitsbewertungsskala (Numeric Rating Scale, NRS) von 0 bis 10 bewertet. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil der Patienten mit einem durchschnittlichen NRS-Stuhldrang-Wochenwert von ≥3 zu Studienbeginn ein klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und einen durchschnittlichen NRS-Stuhldrang-Wochenwert von ≤2 in Woche 52 (33 % gegenüber 11 %).
Tabelle 4. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte der VIVID-1-Studie erreichten
Placebo N=199 Mirikizumab 900 mg Behandlungs-untersch
IVa N=579 ied zu Placebob
(99.5% CI)
n/N % n/N %
klinisches Anspreche
n durch PROc
Gesamtpopulation 103/199 52 % 409/579 71 % 19 %e (8 %, 30 %)
klinische Remission
durch CDAIg
Gesamtpopulation 50/199 25 % 218/579 38 % 12 %f (2 %, 23 %)
endoskopisches
Ansprechend
Gesamtpopulation 25/199 13 % 188/579 32 % 20 %e (11 %, 28 %)
endoskopische
Remissionj
Gesamtpopulation 14/199 7 % 102/579 18 % 11 %f (4 %, 17 %)
FACIT-fatigue
Änderung zum Ausgang
swerth
LS Mean SE LS Mean SE
Gesamtpopulation 2.6 0.61 5.9 0.36 3.2f (1.2, 5.2)
Abkürzungen: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS Mean = Least Square Mean (adjustierter Mittelwert); SE = Standard Error; andere - siehe Tabelle 3 oben.
a Woche 0, 4, 8
b siehe Tabelle 3.
c, d, e, g, j siehe Tabelle 3
f p-value <0.005
h Für die Veränderung der FACIT-Fatigue gegenüber dem Ausgangswert basierten die LS-Mittelwerte und der Behandlungsunterschied auf dem ANCOVA-Modell, das um die FACIT-Fatigue zu Studienbeginn und andere Kovariaten angepasst wurde. Zu Studienbeginn waren die mittleren FACIT-Fatigue Werte in allen Behandlungsgruppen ähnlich und lagen zwischen 32.3 und 31.5.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region. Die Effektgrösse kann variieren.
Aktiver Komparatorarm
VIVID-1 enthielt einen aktiven Komparatorarm. In Woche 52 zeigte Mirikizumab eine Nichtunterlegenheit (vordefinierte Marge von -10 %) gegenüber Ustekinumab bei klinischer Remission durch CDAI (Mirikizumab 54 %; Ustekinumab 48 %). Die Überlegenheit gegenüber Ustekinumab beim endoskopischen Ansprechen in Woche 52 wurde nicht erreicht (Mirikizumab 48 %, Ustekinumab 46 %).
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