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Information professionnelle sur Synacthen:Curatis AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Tetracosactidum (Beta-1-24-Corticotropinum) ut Tetracosactidi hexaacetas.
Excipients: Acidum aceticum, Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad sol. pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection: Ampoules à 0.25 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Diagnostic
Le Synacthen de courte durée d’action, injectable en i.m. ou en i.v., est, contrairement à la forme Depot, utilisé principalement à des fins diagnostiques, à savoir pour l’exploration fonctionnelle des corticosurrénales en cas de suspicion d’insuffisance corticosurrénalienne.
Traitement
En thérapeutique, Synacthen peut remplacer Synacthen Depot, lorsque l’injection ou la perfusion i.v. de tétracosactide est préférable à l’administration i.m.
Affections neurologiques: poussées aiguës de sclérose en plaques. Syndrome de West (encéphalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie).
Affections rhumatismales: lorsque par principe, un traitement par glucocorticoïdes est indiqué et lorsqu’on n’envisage qu’un traitement de courte durée.
Affections cutanées: traitement à long terme des dermatoses sensibles à un traitement par glucocorticoïdes, telles que les affections de type pemphigus; l’eczéma chronique sévère et les formes érythrodermiques et pustuleuses de psoriasis.
Affections du tractus gastro-intestinal: colite ulcéreuse, entérite régionale.
Oncologie: comme traitement adjuvant d’un carcinome et pour améliorer la tolérance à la chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Diagnostic
Test de 30 min au Synacthen
Mesure de la concentration de cortisol plasmatique immédiatement avant et exactement 30 min après l’injection i.m. ou i.v. de 0.25 mg (1 ml) de Synacthen.
Evaluation: Si l’augmentation du cortisol plasmatique est supérieure ou égale à 200 nmol/l (70 µg/l), c.-à-d. s’il dépasse 500 nmol/l (180 µg/l) 30 min après l’injection, la fonction corticosurrénalienne peut être considérée comme normale. Les échantillons de plasma doivent être conservés au réfrigérateur jusqu’à la détermination du cortisol plasmatique.
Si le test de 30 min ne donne pas de résultats concluants ou si l’on veut déterminer la réserve fonctionnelle de la corticosurrénale, on peut avoir recours au test de 5 h au Synacthen Depot (cf. Information professionnelle de Synacthen Depot).
Traitement
Pour l’utilisation thérapeutique, Synacthen peut être injecté en i.v. ou perfusé dans une solution de glucose à 12.5% ou de NaCl (0.9%) (cf. «Incompatibilités» et «Remarques particulières»). Le Ringer acétate ne convient pas pour cet usage. On n’emploiera que des solutions extemporanées et la perfusion ne doit pas durer plus de 4 h pour des raisons de stabilité. Il n’est pas indiqué d’adjoindre Synacthen à des transfusions de sang ou de plasma, à cause d’une éventuelle dégradation enzymatique.
Indications posologiques particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L’utilisation et la sécurité de la solution pour injection Synacthen (i.m, i.v.) n’ont jusqu’à présent pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

Si l’anamnèse fait apparaître des antécédents d’hypersensibilité lors d’un traitement à l’hormone adrénocorticotrophine (ACTH), le tétracosactide ne doit être employé ni à des fins diagnostiques, ni à titre thérapeutique.
En raison de l’augmentation du risque de réaction anaphylactique, Synacthen ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’asthme ou d’autres maladies allergiques sous-jacentes.
Emploi thérapeutique du Synacthen est contre-indiqué dans les cas suivants:
·psychoses aiguës,
·maladies infectieuses,
·ulcères gastrique et duodénal,
·insuffisance cardiaque résistante à la thérapie,
·syndrome de Waterhouse-Friderichsen,
·insuffisance rénale,
·néphrosclérose,
·néphrite chronique,
·phéochromocytome,
·amyloïdose,
·thrombophlébite,
·ulcères de décubitus,
·ostéoporose grave,
·syndrome de Cushing,
·traitement de l’insuffisance corticosurrénalienne,
·syndrome génito-surrénal,
·grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Synacthen ne doit être administré que sous surveillance médicale.
Emploi diagnostique et thérapeutique
Chez les patients qui, outre l’affection de base à traiter par le tétracosactide, sont sujets aux allergies ou souffrent d’une maladie d’origine allergique – asthme en particulier – le traitement par Synacthen n’est indiqué que si d’autres mesures ont échoué et si le degré de gravité de l’affection le justifie. De même, le test au Synacthen ne peut être effectué chez ces patients allergiques que s’ils n’ont jamais reçu aucun produit contenant de l’ACTH. Mais dans tous les cas, le médecin doit être prêt à agir immédiatement si une réaction anaphylactique devait se produire après l’injection de Synacthen.
Avant d’administrer Synacthen, le médecin doit demander au patient s’il souffre d’une affection allergique - notamment d’un asthme – ou s’il a de manière générale tendance à présenter des réactions allergiques. Il devrait aussi s’informer au sujet de traitements antérieurs par des préparations d’ACTH, et s’assurer, le cas échéant, qu’aucune réaction d’hypersensibilité ne s’est manifestée (cf. «Contre-indications»).
S’il apparaît, pendant ou après une injection, des réactions d’hypersensibilité locales ou systémiques telles que rougeurs intenses et douleurs au lieu d’injection, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise prononcé, dyspnée, il faut arrêter le tétracosactide et renoncer à tout emploi ultérieur de préparations d’ACTH.
Ces réactions se produisent le plus souvent dans les 30 min qui suivent l’injection; c’est pourquoi le patient devrait rester sous surveillance pendant cette période. S’il survient malgré tout une réaction anaphylactique grave, il faut d’urgence administrer de l’adrénaline (0.4-1 ml d’une solution à 1‰ en i.m. ou 0.1-0.2 ml d’une solution à 1‰ dans 10 ml de solution saline physiologique en injection i.v. lente) et de fortes doses de corticoïdes en i.v. (éventuellement à plusieurs reprises).
Emploi diagnostique
Manque de précision diagnostique
Lors du test au Synacthen, un taux de transcortine modifié (CBG) peut mimer une modification du taux de cortisol plasmatique dans certaines situations cliniques spécifiques. Ceci peut entre autres se produire chez les patientes sous contraceptifs oraux, après une opération, chez les patients dont l’état général est critique, chez les patients présentant une maladie hépatique sévère et chez les patients présentant un syndrome néphrotique. Dans ces cas, des paramètres alternatifs peuvent être utilisés pour évaluer l’intégrité de l’axe hypophyso-surrénalien (par exemple le cortisol salivaire, l’index de cortisol libre ou le cortisol plasmatique libre).
Emploi thérapeutique
Il est important d’évaluer les risques du traitement par Synacthen par rapport à son intérêt éventuel dans les cas suivants: colite ulcéreuse non spécifique, diverticulite, anastomose intestinale récemment créée, hypertension, risque thromboembolique, ostéoporose, myasthénie grave.
Un arrêt subit ou rapide du médicament après un traitement au long cours, peut entraîner une insuffisance corticosurrénalienne mettant en danger le pronostic vital dans des situations de stress (cf. «Effets indésirables»).
La prudence est de rigueur lors d’une administration concomitante de Synacthen et de salicylés, d’anticoagulants oraux ou de diurétiques favorisant la kaliurie (cf. «Interactions»).
En cas d’interventions chirurgicales ou de situations de stress liées à une blessure pendant le traitement ou dans l’année qui suit, il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de Synacthen respectivement de reprendre le traitement. Il peut être nécessaire d’administrer en plus des corticostéroïdes d’action rapide. Il faut utiliser la plus faible dose efficace de corticostéroïdes. Si l’on doit réduire cette dose, il faut veiller à procéder par paliers. Une administration prolongée provoque une insuffisance relative de l’axe hypophyso-surrénalien qui peut persister pendant quelques mois après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi un traitement corticosurrénalien approprié doit être envisagé.
On peut souvent prévenir ou supprimer une rétention hydrosodée par un régime pauvre en sel. Un traitement à long terme peut parfois nécessiter une substitution du potassium.
Les effets du tétracosactide peuvent être accrus chez les patients atteints d’hypothyroïdie ou de cirrhose hépatique.
Un traitement prolongé par le tétracosactide peut favoriser le développement d’une cataracte sous-capsulaire postérieure et d’un glaucome.
Le tétracosactide peut être à l’origine de troubles psychologiques (par ex. euphorie, insomnie, sautes d’humeur, troubles de la personnalité et dépression sévère ou même manifestations psychotiques franches). Une instabilité émotionnelle ou une tendance psychotique peuvent être aggravées.
On utilisera Synacthen avec précaution en présence d’une kératoconjonctivite herpétique à cause d’un risque de perforation de la cornée.
Synacthen peut réactiver une amibiase latente, c’est pourquoi il est recommandé d’exclure cette maladie, qu’elle soit latente ou en phase d’activité, avant d’instaurer le traitement.
Lorsque l’emploi de Synacthen est indiqué chez des patients porteurs d’une tuberculose latente ou présentant une réaction tuberculinique positive, il est indispensable de les soumettre à une surveillance étroite car une réactivation de la maladie est possible. Lors d’un traitement prolongé, une chimiothérapie préventive s’impose.
Aucune immunisation avec un virus vivant ne doit être effectuée sous Synacthen, car la réaction immunitaire humorale est affaiblie.
En cas de diabète sucré et d’hypertension modérée ou grave, il faut réajuster le traitement de l’affection de fond.
Une inhibition de la croissance chez l’enfant est peu probable si la posologie est individualisée avec soin et respectée. Cependant, en cas de traitement prolongé, la croissance devrait être surveillée.
Chez les nourrissons et les enfants en bas âge, il convient d’effectuer des échocardiographies régulières car un traitement au long cours à fortes doses peut entraîner une hypertrophie myocardique réversible (cf. «Effets indésirables»).

Interactions

Utilisation simultanée non recommandée d’autres médicaments
Lors de l’utilisation simultanée de Synacthen et de valproate dans la population pédiatrique, des cas de lésions hépatiques sévères avec ictère ont été observés. L’utilisation simultanée de Synacthen et de valproate doit par conséquent être évitée.
Interactions attendues à prendre en compte lors du traitement par Synacthen
Des atteintes hépatiques sont possibles en cas d’utilisation simultanée de Synacthen et d’anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, clonazépam, nitrazépam, phénobarbital, primidone). Synacthen doit être administré avec prudence, à la dose la plus faible possible et pendant une durée aussi courte que possible lors d’un traitement simultané. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées.
Les œstrogènes des contraceptifs oraux peuvent entraîner une augmentation du taux de cortisol. Il est par conséquent approprié d’utiliser des méthodes alternatives (par ex. cortisol salivaire, index de cortisol libre ou cortisol plasmatique libre) pour l’interprétation des résultats des examens de l’axe hypophyso-surrénalien (cf. «Mises en garde et précautions»).
Augmentation de l’effet des glycosides cardiaques, kaliurie accrue avec les salidiurétiques, diminution de l’effet des antidiabétiques et des dérivés coumariniques, par sécrétion surrénalienne accrue de gluco- et de minéralocorticoïdes.
Rifampicine, phénytoïne, barbituriques et autres inducteurs des enzymes hépatiques: diminution éventuelle de l’effet des glucocorticoïdes sécrétés.
Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens comme par ex. l’indométacine: risque accru d’hémorragies gastro-intestinales.
Méthylxantines (théophylline par ex.) et propranolol: renforcement des effets stéroïdiens de l’ACTH.
Oméprazole et dexaméthasone: diminution de la cortisolémie.
Les œstrogènes peuvent augmenter les effets de la cortisone, c’est pourquoi il sera peut-être nécessaire d’adapter la posologie de Synacthen si on lui adjoint un traitement œstrogénique ou si on arrête ce dernier.
L’effet kaliurétique de Synacthen est augmenté par les diurétiques qui favorisent l’excrétion du potassium comme les thiazidiques, le furosémide ou l’acide éthacrynique, et d’autres substances ayant la même action comme l’amphotéricine B.
La corticotrophine (ACTH) peut accroître la coagulabilité du sang, c’est pourquoi la posologie des anticoagulants oraux devra éventuellement être augmentée. On ignore pour le moment si le tétracosactide (bêta-1-24corticotrophine N-terminale) possède les mêmes propriétés.
Synacthen contient un principe actif qui figure sur la liste des substances interdites lors des contrôles usuels de dopage chez les sportifs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Le risque fœtotoxique ne pouvant être défini clairement, Synacthen est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf. «Contre-indications»).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable lors d’un traitement par Synacthen.
Allaitement
On ne sait pas si le tétracosactide passe dans le lait maternel ni s’il peut avoir des effets indésirables chez le nourrisson. C’est le cas en revanche des glucocorticoïdes dont la sécrétion est accrue sous l’action de ce principe actif. C’est pourquoi Synacthen est également contre-indiqué pendant l’allaitement car le risque pour le nourrisson ne peut être clairement évalué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Synacthen peut avoir des effets sur le système nerveux central qui pourraient altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. C’est pourquoi la prudence s’impose pour les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables peuvent être dus au tétracosactide ou à la stimulation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes pendant l’utilisation de Synacthen.
Effets indésirables dus au tétracosactide
Le tétracosactide peut provoquer des réactions d’hypersensibilité qui, chez les patients sujets aux allergies (à un asthme en particulier), ont tendance à prendre une forme plus grave (choc anaphylactique) (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont notamment été observées: réactions cutanées au point d’injection, vertiges, nausées, vomissements, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise, dyspnée et œdème angioneurotique (œdème de Quincke).
Des cas isolés d’hémorragie surrénalienne ont été rapportés sous Synacthen.
Effets indésirables dus aux effets des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes
Les effets indésirables dus aux glucocorticoïdes et aux minéralocorticoïdes sont improbables lors d’une utilisation brève de Synacthen à des fins diagnostiques, mais peuvent être observés lorsque Synacthen est utilisé à titre thérapeutique.
Infections
Susceptibilité accrue aux infections, abcès, activation ou réactivation d’infections latentes, telles que tuberculose ou amibiase.
Circulation sanguine et lymphatique
Leucocytose.
Troubles endocriniens
Menstruations irrégulières, syndrome de Cushing, inhibition de la croissance chez l’enfant, signes de mise au repos de l’axe hypophyso-surrénalien, en particulier dans des situations de stress notamment lors de traumatisme, d’intervention chirurgicale ou de maladie, diminution de la tolérance aux hydrates de carbone, hyperglycémie, manifestations d’un diabète sucré latent, hirsutisme et symptômes de virilisation chez les femmes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Augmentation de l’appétit, prise de poids, perte de potassium, alcalose hypokaliémique et perte calcique, rétention sodique, rétention hydrique.
Troubles psychiatriques
Troubles psychologiques (cf. «Mises en garde et précautions»), une instabilité émotionnelle ou des tendances psychiques peuvent être aggravées.
Système nerveux
Céphalées, vertiges, convulsions.
Hypertension intracrânienne avec œdème papillaire (syndrome de pseudotumeur cérébrale) (observée habituellement après le traitement).
Troubles oculaires
Cataracte sous-capsulaire postérieure, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome, exophtalmie, dégénérescence maculaire, perforation de la cornée en présence d’une kératoconjonctivite herpétique.
Troubles cardiaques
Insuffisance cardiaque, élévation de la tension artérielle.
Hypertrophie myocardique réversible chez les nourrissons et les enfants en bas âge traités sur une période prolongée par de fortes doses.
Troubles vasculaires
Thromboembolie, angéite nécrosante.
Troubles gastro-intestinaux
Ulcère peptique avec possibilité de perforation et d’hémorragie, pancréatite, distension abdominale, œsophagite ulcéreuse.
Troubles cutanés
Peau amincie et fragile, pétéchies et ecchymoses, érythème facial, sudation accrue, acné stéroïdien et pigmentation cutanée.
Troubles musculosquelettiques
Ostéoporose, faiblesse musculaire, myopathie stéroïdienne, atrophie musculaire, fractures-tassements vertébraux, nécrose aseptique des têtes fémorales et humérales, fractures spontanées des os longs, ruptures tendineuses.
Troubles rénaux et urinaires
Lésions rénales dans des cas isolés.
Affections générales et symptômes au site d’administration
Réactions d’hypersensibilité, mauvaise cicatrisation des plaies.
Investigations
Balance azotée négative par catabolisme protéique, inhibition des tests aux réactions cutanées.

Surdosage

S’il apparaît des signes de rétention hydrique (prise de poids) ou d’activité accrue de la corticosurrénale (syndrome de Cushing), le traitement par Synacthen sera interrompu pendant un certain temps ou poursuivi à doses plus faibles.
Il n’existe pas d’antidote. Un traitement symptomatique est indiqué.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01AA02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le tétracosactide, substance active de Synacthen, contient les 24 premiers des 39 acides aminés de l’hormone adrénocorticotrophine naturelle (ACTH) et possède les mêmes propriétés physiologiques: il stimule dans la corticosurrénale, si elle fonctionne normalement, la biosynthèse des gluco- et des minéralocorticoïdes ainsi que, dans une moindre mesure, celle des androgènes. De cette action découle son effet thérapeutique dans les indications qui relèvent d’un traitement par glucocorticoïdes.
Lors d’une utilisation prolongée de Synacthen, une suppression minime de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien a été rapportée par rapport à l’effet correspondant sous un traitement au long cours par des corticostéroïdes.
En revanche, son activité pharmacologique n’est pas comparable à celle des corticostéroïdes, car avec l’ACTH – contrairement au traitement par un seul glucocorticoïde – les tissus sont exposés à l’action de l’ensemble des corticostéroïdes physiologiques.
L’ACTH agit au niveau de la membrane plasmique des cellules corticosurrénaliennes, où l’hormone se lie à un récepteur spécifique. Le complexe hormone-récepteur active l’adénylcyclase, ce qui stimule la production d’AMP (adénosinemonophosphate) cyclique. L’AMP cyclique active la protéine kinase qui favorise la synthèse de la pregnénolone à partir du cholestérol. Divers corticoïdes sont produits, par différents processus enzymatiques, à partir de la pregnénolone.

Pharmacocinétique

Absorption
La cortisolémie augmente en quelques minutes après l’administration i.v. et ses valeurs doublent en l’espace de 15-30 min. Les concentrations maximales après injection i.m. sont atteintes en 1 h environ. La cortisolémie revient aux valeurs avant traitement en 4 h environ.
Distribution
Le volume apparent de distribution du tétracosactide est d’environ 0.4 l/kg.
Dans le sérum, le tétracosactide est transformé tout d’abord en oligopeptides inactifs par des endopeptidases (telles que trypsine, plasmine, thrombine et kallicréine), puis en acides aminés libres par des aminopeptidases.
Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique après injection i.v. est d’environ 7 min dans la première phase (d’une heure), de 37 min environ dans la deuxième phase (d’une heure également) et de 3 h environ par la suite.
Il est probable que l’élimination plasmatique rapide s’explique moins par ce processus de dégradation relativement lent que par une accumulation rapide de la substance active dans la corticosurrénale et les reins. 95-100% de l’isotope sont éliminés dans les urines dans les 24 h suivant l’administration d’une dose i.v. de 131 I-bêta- 1-24 corticotrophine.

Données précliniques

Aucune étude n’a été effectuée pour déterminer le potentiel mutagène ou carcinogène ou une altération de la fertilité. Aucune étude standardisée n’a été conduite avec le tétracosactide chez l’animal au sujet de la fertilité et de la toxicité pour la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités
La solution de Ringer acétate et le glucose à 5% ne conviennent pas pour la perfusion.
Le médicament ne doit être mélangé qu’avec les médicaments cités sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant l’entreposage
·Conserver le médicament hors de portée des enfants.
·Conserver à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine, au réfrigérateur (2-8°C).
Remarques concernant la manipulation
·Les ampoules entamées ne doivent pas être conservées.
·Il ne faut utiliser que des solutions pour perfusion extemporanées. Pour des raisons de stabilité, la durée de la perfusion ne doit pas excéder 4 h.
·Une solution de glucose à 12.5% ou de NaCl à 0.9% peut être utilisée pour la préparation d’une solution pour perfusion.

Numéro d’autorisation

31723 (Swissmedic)

Présentation

Solution injectable 0.25 mg, ampoules 1 x 1 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Mai 2012

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