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Information professionnelle sur Pretuval® grippe et refroidissement C:Bayer (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principes actifs: paracetamolum, pseudoephedrini-hydrochloridum, dextromethorphani-hydrobromidum, acidum ascorbicum.
Excipients: color.: E 150; aspartamum, sorbitolum, mannitolum. aromatica.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé effervescent contient: 300 mg paracetamolum, 30 mg pseudoephedrini-hydrochloridum, 20 mg dextromethorphani-hydrobromidum, 14,66 mg dextromethorphanum et 250 mg acidum ascorbicum (vitamine C).

Indications/Possibilités d’emploi

Symptômes d'infection grippale et de refroidissement tels que toux, en particulier toux sèche irritative, rhinorrhée, fièvre et douleurs.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière maximale ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage, il convient de s'assurer que les autres médicaments pris en même temps ne contiennent pas de paracétamol.
Adultes et adolescents de 12 ans et plus: dissoudre 1 comprimé effervescent dans environ 1,5 dl d'eau très chaude, mais non bouillante, et boire le plus chaud possible.
Intervalle d'application usuel: 6 heures.
Dose journalière maximale: 4 comprimés effervescents.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
Pretuval grippe et refroidissement C n'est pas destiné aux enfants de moins de 12 ans.
Un surdosage peut entraîner de très graves lésions hépatiques.

Contre-indications

·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (par ex. propacétamol), à l'hydrochlorure de pseudoéphédrine, au bromhydrate de dextrométhorphane, à l'acide ascorbique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
·Hypertension sévère.
·Grave maladie coronarienne.
·Insuffisance hépatique sévère (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou affection hépatique active, décompensée.
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
·Epilepsie.
·Traitement concomitant par un inhibiteur de la MAO, un sympathomimétique ou par un médicament sérotoninergique (certains antidépresseurs et anorexigènes, par exemple).
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
·Intolérance au fructose, par exemple en cas de déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatase (la dégradation métabolique de l'édulcorant contenu dans ce produit, le sorbitol, donne naissance à du fructose).
·Dextrométhorphane: pour les enfants de moins de 2 ans.

Mises en garde et précautions

Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
Patients présentant des maladies cardiovasculaires, thyroïdiennes ou prostatiques, ainsi que de l'hypertension, insuffisance rénale et/ou hépatique, anémie hémolytique lors de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traitement concomitant par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ou entraînant une induction des enzymes hépatiques.
Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très sévères. Les symptômes cliniques d'une atteinte hépatique peuvent généralement être observés au bout de 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une atteinte hépatique maximale est habituellement observée au bout de 3 à 4 jours. Le traitement au moyen d'un antidote doit être instauré aussi rapidement que possible (voir «Surdosage»).
Le paracétamol peut déclencher de graves réactions cutanées, telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), lesquelles peuvent être mortelles. Les patients doivent être informés des symptômes apparaissant lors de réactions cutanées et l'utilisation du médicament doit être interrompue à la première apparition de réactions cutanées ou de tout signe d'hypersensibilité.
Comme toutes les amines sympathomimétiques, la pseudoéphédrine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une hypertension artérielle, des affections cardiovasculaires, une disposition au glaucome, une hypertrophie prostatique et un diabète sucré.
Les patients âgés (de plus de 65 ans) peuvent être très sensibles aux amines sympathomimétiques (comme la pseudoéphédrine) (voir «Surdosage»).
La prudence est également de rigueur lors de consommation d'alcool. En effet, ce dernier peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut à elle seule causer une lésion hépatique.
Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistantes, il devra consulter un médecin.
Le patient doit être rendu attentif au fait que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées nécessitant la prise de nouveaux analgésiques générant à leur tour des céphalées (céphalées dues aux analgésiques). La prise d'analgésiques sur une longue durée, en particulier de plusieurs principes actifs analgésiques en même temps, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
Chez les patients ayant une réserve réduite de glutathion, par exemple en cas de sepsis, l'utilisation de paracétamol peut augmenter le risque d'acidose métabolique.
Le taux sérique d'alanine-aminotransférase peut augmenter durant la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Toute prise d'antitussif sans recherche des causes de la toux doit être de courte durée.
Pretuval grippe et refroidissement C doit être utilisé avec prudence en cas d'asthme bronchique, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'autres états caractérisés par une insuffisance respiratoire ou une hypersécrétion muqueuse bronchique. Le dextrométhorphane étant un substrat, et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur de la CYP2D6, il importe d'éviter la prise concomitante d'autres médicaments métabolisés par cette isoenzyme. C'est notamment le cas de certains antidépresseurs, anorexigènes, bêtabloquants et antihistaminiques (voir Contre-indications, Interactions et Surdosage).
L'association à d'autres opioïdes doit être évitée.
Le dextrométhorphane ne doit pas être utilisé à de plus hautes doses ou plus longtemps que recommandé, car ce type d'abus implique un risque de dépendance psychique au médicament et d'effets indésirables significatifs sur le SNC. Des cas d'abus de produits contenant du dextrométhorphane ont été rapportés en particulier chez les adolescents.
Patients souffrant de phénylcétonurie: un comprimé effervescent de Pretuval grippe et refroidissement C contient 120 mg d'aspartam.
La dégradation métabolique de 10 mg d'aspartam donne naissance à 5,6 mg de phénylalanine. La prise d'une dose journalière maximale de 4 comprimés effervescents correspond à l'apport de 480 mg d'aspartam. L'utilisation de Pretuval grippe et refroidissement C chez des patients présentant une phénylcétonurie ne doit donc intervenir qu'en cas d'indication absolue.

Interactions

Paracétamol
Les médicaments entraînant une induction enzymatique tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Alcool: voir sous Mises en garde et précautions.
Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (propanthéline, par exemple) diminuent la vitesse d'absorption.
Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (métoclopramide, par exemple) accroissent la vitesse d'absorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est quintuplé par le paracétamol.
L'effet anticoagulant de la warfarine et des coumarines peut être renforcé par la prise quotidienne de paracétamol à long terme et ainsi accroître le risque d'hémorragies. Les prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'y a pas de données concernant l'interaction du paracétamol avec les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
Le tropisétron et le granisétron, des antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine de type 3, peuvent inhiber entièrement l'effet analgésique du paracétamol par une interaction pharmacodynamique.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la production de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: l'utilisation concomitante de zidovudine et de paracétamol accroît le risque de neutropénie.
La probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol aux acides glucuroniques et entraîne ainsi une diminution de la clairance du paracétamol. La dose de paracétamol doit être réduite en cas de prise concomitante.
La cholestyramine diminue l'absorption du paracétamol.
Pseudoéphédrine
L'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO susceptibles d'accentuer l'effet de la pseudoéphédrine, doit être évitée.
Les propriétés légèrement sympathomimétiques de la pseudoéphédrine peuvent renforcer l'action centrale d'autres sympathomimétiques.
Le traitement simultané par des antihypertenseurs, des digitaliques ou des antidépresseurs tricycliques doit être évité également.
L'absorption de la pseudoéphédrine à partir du tube digestif peut être majorée par l'administration simultanée d'hydroxyde d'aluminium.
Dextrométhorphane
Le dextrométhorphane étant un substrat, et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6, la prise simultanée d'autres inhibiteurs de la CYP2D6 peut entraîner une élévation mutuelle des concentrations des médicaments et ralentir leur élimination. Cela concerne notamment certains antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs tricycliques) et bloquants des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine). (Voir aussi Contre-indications et Mises en garde et précautions).
La prise de jus de pamplemousse ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter la biodisponibilité, l'absorption et l'élimination du dextrométhorphane. Les variations dans le phénotype métabolique individuel influencent le degré d'interaction.
L'alcool peut renforcer d'éventuels effets indésirables du dextrométhorphane.
La prise concomitante de médicaments sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique (voir Contre-indications).

Grossesse/Allaitement

Grossesse:
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Pretuval grippe et refroidissement C pendant la grossesse et la période d'allaitement.
On ne dispose pas d'études contrôlées avec cette combinaison, ni chez l'être humain, ni chez l'animal.
Sur la base des données épidémiologiques disponibles, le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lors de la prise d'une dose correcte de paracétamol pendant la grossesse, est considéré comme minime à l'heure actuelle, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Les données sur la toxicité de reproduction du chlorhydrate de pseudoéphédrine chez l'animal sont insuffisantes. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine traverse la barrière placentaire.
Jusqu'à présent, on ne connaît pas d'effet tératogène au dextrométhorphane, mais on sait que d'autres substances de type dextrométhorphane peuvent inhiber le développement du système nerveux central chez le foetus. En cas d'administration prénatale de dextrométhorphane, une dépression respiratoire chez le nouveau-né ne peut être exclue.
Pretuval grippe et refroidissement C ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'après évaluation critique du bénéfice et des risques, et uniquement sous surveillance médicale.
Allaitement:
Le paracétamol et la pseudoéphédrine passent dans le lait maternel. La concentration de paracétamol dans le lait maternel est comparable à la concentration plasmatique momentanée de la mère. Des éruptions cutanées chez des enfants allaités ont été rapportées. Toutefois, aucun préjudice définitif chez le nourrisson n'est connu.
Bien que le dextrométhorphane et le dextrorphane, son métabolite, soient faiblement excrétés dans le lait maternel, le recours à Pretuval grippe et refroidissement C pendant la période d'allaitement est déconseillé.
Fertilité
Il existe des signes indiquant que des substances inhibitrices de la synthèse de la cyclo-oxygénase/prostaglandine peuvent avoir un impact sur la fertilité féminine par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement. Le paracétamol étant supposé inhiber la synthèse de la prostaglandine, il pourrait avoir un impact sur la fertilité de la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même utilisé conformément aux prescriptions, Pretuval grippe et refroidissement C peut altérer les réflexes à un point tel que la conduite d'un véhicule ou la commande de machines risquent d'être compromises. Cela vaut en particulier lors de la prise prolongée du médicament ou de consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (≥1/100'000, <1/10'000).
Affections du système sanguin et lymphatique
Rare: thrombocytopénie d'origine allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques telles qu'oedème de Quincke (angio-œdème), détresse respiratoire, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension pouvant aller jusqu'à l'état de choc.
Rare: une petite partie des patients sujets à l'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou à d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de manière analogue au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Affections du système nerveux
Occasionnel: sédation, vertiges, agitation, troubles du sommeil, sécheresse buccale, inappétence.
Rare: confusion, dépression respiratoire.
Très rare: dystonie, crampes musculaires.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Vertige.
Affections cardiaques
Occasionnel: tachycardie
Affections du tractus gastro-intestinal
Occasionnel: nausées et vomissements, constipation.
Rare: diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.
Très rare: pustulose exanthématique aigüe généralisée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell).
Affections rénales et urinaires
Insuffisance rénale, en particulier en cas de surdosage

Surdosage

Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire en cas de surdosage, même en l'absence de symptômes.
Paracétamol
Après la prise orale de 7,5-10 g de paracétamol chez l'adulte et de 150-200 mg/kg chez l'enfant (surtout, et même à de plus faibles doses déjà, chez les patients prédisposés tels que ceux ayant une consommation excessive d'alcool ou une réserve déficitaire en glutathion par carence nutritionnelle), des signes d'intoxication aiguë apparaissent au niveau des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant en jeu le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques de >200 mg/ml après 4 h, de >100 mg/ml après 8 h, de >50 mg/ml après 12 h et de >30 mg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques avec issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique de paracétamol.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une atteinte hépatique sont généralement observés après 1 à 2 jours et ils atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.
Symptômes
1re phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sensation générale de malaise.
2e phase (= 2e jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, augmentation des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
3e phase (= 3e jour): forte élévation des transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie l'instauration immédiate d'un traitement englobant les mesures suivantes:
lavage gastrique (uniquement dans les 1 [-2] heure(s) suivant l'intoxication), puis administration de charbon actif;
administration orale de N-acétyl-cystéine ou de méthionine; lorsque l'administration orale de l'antidote s'avère difficile ou impossible (vomissements importants, troubles de la conscience, etc.), ce dernier peut être administré par voie intraveineuse; si possible dans un délai de 8 h. La N-acétyl-cystéine peut encore offrir une certaine protection après 16 h.
mesure de la concentration du paracétamol dans le plasma (au plus tôt 4 h après la prise).
Des tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent au bout de 1 à 2 semaines avec un rétablissement complet de la fonction hépatique. Dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut cependant être nécessaire.
Des informations détaillées sur le traitement peuvent être demandées auprès de Tox Info Suisse.
Pseudoéphédrine
Symptômes
Un surdosage de pseudoéphédrine peut provoquer des sentiments d'angoisse, une tachycardie, des troubles du rythme cardiaque ou une hypertension. Les patients âgés peuvent être très sensibles aux amines sympathomimétiques. Un surdosage peut provoquer des hallucinations et des dépressions du SNC.
Traitement
Appliquer les mesures adéquates pour le soutien respiratoire et le contrôle des convulsions. Si nécessaire, procéder à un lavage gastrique. La pose d'un cathéter vésical peut s'avérer utile. Si nécessaire, l'élimination de la pseudoéphédrine peut être accélérée par une diurèse acide ou une dialyse.
Dextrométhorphane
Symptômes d'un surdosage aigu
Un surdosage de dextrométhorphane peut survenir directement (manifestation aiguë) ou après la prise de doses élevées du médicament sur plus de 3-4 jours, ou encore en cas d'élimination ralentie. Les symptômes possibles d'un surdosage sont un renforcement des effets indésirables susmentionnés, en particulier des effets centraux et d'une éventuelle dépression respiratoire. Autres symptômes possibles: tachycardie, hypertension artérielle, sudation, oedème de la face, vision floue, nystagmus, ataxie, convulsions, excitabilité, hallucinations et psychoses.
Dans de rares cas, un surdosage de dextrométhorphane peut provoquer un coma et des lésions cérébrales. Des cas isolés de surdosage chez des enfants et des adolescents ont eu une issue fatale.
Symptômes en cas d'abus/surdosage chronique
A hautes doses, le dextrométhorphane présente un effet euphorisant, ce qui peut entraîner un surdosage chronique ou des abus. Différents effets indésirables tels qu'excitation, vertiges, dépression respiratoire, hypotonie, tachycardie, crampes musculaires, ataxie et états psychotiques, tels que des hallucinations et une conscience altérée, ont été rapportés.
Symptômes de sevrage
Des études cliniques confirment que le dextrométhorphane n'entraîne pas de dépendance physique, ne perd pas en efficacité en raison d'une tolérance accrue et ne provoque pas de symptômes de sevrage. Ces données ont été également confirmées à des doses expérimentales élevées administrées pendant une courte période de temps. La tolérance et la dépendance physique peuvent cependant se développer dans le cadre d'une utilisation quotidienne sur une plus longue période. De légers symptômes de sevrage incluant agitation, douleurs musculaires ou osseuses, insomnie, diarrhée, vomissements et sensation de froid, ont été documentés pour le dextrométhorphane.
Traitement
Traitement d'un surdosage de dextrométhorphane: la naloxone, notamment dans les cas de dépression respiratoire, et les benzodiazépines en cas de convulsions se sont révélées des antidotes efficaces.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BE51
Pretuval grippe et refroidissement C atténue la toux (dextrométhorphane). En outre, le produit décongestionne les muqueuses bronchique et nasale, inhibant ainsi l'hypersécrétion de mucus (pseudoéphédrine). Il possède également des propriétés fébrifuges et analgésiques (paracétamol). L'adjonction de vitamine C couvre les besoins accrue lors de maladie infectieuse.
Dextrométhorphane
Le dextrométhorphane est un dérivé morphinique. Le dextrométhorphane et son métabolite pharmacologiquement actif, le dextrorphane, calment le réflexe tussigène en élevant le seuil d'excitation dans le système nerveux central.
Dans le SNC, le dextrométhorphane et le dextrorphane se lient entre autres aux récepteurs sigma et PCP2 (recapture de la dopamine). Le dextrorphane est en outre un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate.
Le dextrométhorphane et le dextrorphane peuvent s'accumuler dans le SNC, en particulier chez les personnes présentant un déficit en CYP2D6, en cas d'utilisation prolongée (plus d'une semaine) de doses supérieures à celles recommandées. C'est pourquoi la durée d'action dépend aussi bien de la posologie que de la durée d'utilisation (voir Pharmacocinétique).
Une relation est évoquée entre le renforcement marqué des effets indésirables lors d'utilisation prolongée et l'accumulation au niveau central.
Aux doses thérapeutiques, le dextrométhorphane n'inhibe pas l'activité des cils de l'épithélium vibratile respiratoire.
Bien qu'étant structurellement apparenté à la morphine, le dextrométhorphane ne présente pas d'activité analgésique et seulement une faible activité sédative.
Paracétamol
Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique à action centrale et périphérique.
Le mécanisme d'action du paracétamol n'est pas clairement élucidé. En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet anti-inflammatoire marqué et n'influe ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
Pretuval grippe et refroidissement C ne contient pas de sucre; il est édulcoré à l'aspartam, au sorbitol et au mannitol. C'est pourquoi il ménage les dents et convient également aux diabétiques (1 comprimé effervescent contient 39,14 kJ, soit environ 0,206 équivalent-fruit).
Pseudoéphédrine
La pseudoéphédrine est une amine sympathomimétique dotée d'un effet α-adrénergique et d'un faible effet β-adrénergique. La pseudoéphédrine est un stéréoisomère de l'éphédrine caractérisée par des propriétés similaires, mais contrairement à cette dernière, elle n'a qu'une faible influence sur le SNC et la pression artérielle. Elle possède un effet vasoconstricteur et décongestionne donc les muqueuses des voies respiratoires supérieures.

Pharmacocinétique

Absorption
Le paracétamol est absorbé rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes à 2 heures au maximum.
La pseudoéphédrine est également absorbée rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal.
Le dextrométhorphane est absorbé rapidement et presque complètement au niveau du tractus intestinal après administration orale. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures.
L'acide ascorbique est absorbé avant tout dans les segments supérieurs de l'intestin grêle via un transport actif dépendant des ions Na+. A des concentrations élevées, l'absorption a lieu par diffusion passive. Après la prise orale de doses allant jusqu'à 180 mg environ, 70 à 90% sont absorbés. Lors de la prise de 1 à 12 g, les taux d'absorption passent de 50% environ à approximativement 15%, la quantité de substance absorbée continuant toutefois d'augmenter en valeur absolue.
Distribution
Le paracétamol est distribué de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%); en revanche, en cas de surdosage, cette liaison peut atteindre 50%.
Il n'existe aucune donnée sur la distribution de la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Il n'existe pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane et du dextrorphane, mais on sait que ces deux substances sont absorbées dans le SNC. Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été mise en évidence. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en petites quantités dans le lait maternel; en revanche, on ignore s'ils passent la barrière placentaire.
L'acide ascorbique se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 24% environ. Les concentrations sériques sont normalement de 10 mg/l (60 µmol/l); des concentrations inférieures à 6 mg/l (35 µmol/l) indiquent que l'apport n'est pas toujours suffisant et des concentrations inférieures à 4 mg/l (20 µmol/l) témoignent d'un apport insuffisant. Un scorbut manifeste sur le plan clinique va de pair avec des concentrations sériques inférieures à 2 mg/l (10 µmol/l).
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit deux voies métaboliques majeures: il est excrété dans l'urine sous forme glucuroconjuguée (60-80%) ou sulfoconjuguée (20-40%). Une petite fraction (moins de 4%) est oxydée via le cytochrome P450 et transformée en un métabolite supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le patient âgé.
La pseudoéphédrine n'est pas transformée par la monoamine-oxydase. Environ 90% sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire.
Le dextrométhorphane est soumis à un fort effet de premier passage dans le foie. Le dextrorphane, métabolite actif, peut déjà être mis en évidence dans le plasma 15 minutes après la prise orale de dextrométhorphane. Les concentrations plasmatiques maximales de dextrorphane sont atteintes au bout d'une à deux heures. Le dextrométhorphane est métabolisé via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 selon une cinétique de saturation. Après O-déméthylation et N-déméthylation, les principaux métabolites sont le dextrorphane, pharmacologiquement actif, ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfate. Autres métabolites: le méthoxy-méthorphinane et l'hydroxy-méthorphinane.
L'acide ascorbique est partiellement métabolisé en acide déhydroascorbique, puis en acide oxalique. En cas d'apport excessif, l'acide ascorbique est cependant éliminé principalement sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. Un autre métabolite, l'ascorbate-2-sulfate, a également été identifié dans l'urine.
Elimination
La demi-vie d'élimination du paracétamol est de deux heures à deux heures et demi après administration orale. 85 à 100% de la dose sont éliminés en l'espace de 24 heures. Le paracétamol est excrété par voie rénale; il ne passe qu'en faible quantité dans le lait maternel et pas du tout dans la bile.
La demi-vie de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité du milieu: à pH urinaire 5,6-6, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées; à pH 8, elles ont atteint 9 à 15 heures.
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont excrétés majoritairement dans l'urine. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane et, partant, du dextrorphane, dépendent de la dose ingérée et du phénotype CYP2D6 du patient (voir plus loin); elles augmentent à mesure qu'augmente la durée d'utilisation. Cela explique que la demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, la demi-vie d'élimination chez des sujets à métabolisme rapide (sans blocage métabolique) n'était pas mesurable, alors qu'elle était de 40 heures et plus chez d'autres sujets. Cela renvoie à un important effet de premier passage.
La demi-vie d'élimination de l'acide ascorbique dépend de la voie d'administration, de la quantité ingérée et de la vitesse d'absorption. Lors de la prise orale de 50 mg de vitamine C, la demi-vie est d'environ 14 jours, contre 13 heures lorsque l'apport est de 1 g. Lors de l'administration intraveineuse de 500 mg d'ascorbate de sodium, la demi-vie est de six heures environ. Lors de la prise de moins de 1 à 3 g de vitamine C par jour, l'élimination intervient principalement par les reins. A des doses supérieures à 3 g, des fractions de plus en plus importantes sont éliminées sous forme inchangée dans les fèces.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Paracétamol
Insuffisance hépatique: chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol n'est pratiquement pas modifiée. Chez les insuffisants hépatiques sévères, elle est toutefois considérablement prolongée.
Insuffisance rénale: les données relatives au métabolisme du paracétamol chez les insuffisants rénaux sont peu nombreuses, aucun élément ne plaidant toutefois en faveur d'une prolongation de la demi-vie. Une adaptation de la dose est toutefois recommandée.
Chez les dialysés, la demi-vie après administration de doses thérapeutiques de paracétamol peut être réduite de 40-50%.
Personnes âgées: la demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les personnes âgées et être associée à une diminution de la clairance du médicament. Un ajustement de la dose n'est normalement pas nécessaire.
Dextrométhorphane
Le métabolisme et l'élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. En raison d'un polymorphisme génétique, 10 à 15% de la population font partie des sujets à métabolisme lent (type débrisoquine).
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut également s'attendre à une élimination ralentie du dextrométhorphane.
Pseudoéphédrine
Insuffisance rénale: il faut s'attendre à des concentrations plasmatiques élevées en cas d'insuffisance rénale. La toxicité de la pseudoéphédrine a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.

Données précliniques

Paracétamol
Des doses aiguës très élevées (>10 g) de paracétamol sont hépatotoxiques. Dans différentes études sur la génotoxicité, on a constaté un potentiel mutagène qui est toutefois dose-dépendant et donc à relativiser. Compte tenu des mécanismes supposés responsables de ces effets, il est improbable que des effets génotoxiques se manifestent lors de doses inférieures à certaines valeurs limites, mais ces seuils peuvent être abaissés en cas de réserve de glutathion déficitaire. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a été observé dans l'expérimentation animale, se situent clairement dans la zone posologique toxique, responsable de lésions hépatiques et médullaires. De plus, des doses non hépatotoxiques (allant jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. Un effet génotoxique ou carcinogène sous des doses thérapeutiques peut être exclu.
Des études toxicologiques n'ont pas montré d'effets sur la reproduction ni d'effets tératogènes chez les animaux traités au paracétamol.
L'administration répétée de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol entraîne une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très hautes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) chez le rat mâle a entraîné une baisse de la fertilité (diminution de la libido, de la performance sexuelle et de la mobilité des spermatozoïdes).
Chlorhydrate de pseudoéphédrine
Dans des études menées sur l'animal, la pseudoéphédrine a montré les effets pharmacologiques typiques des sympathomimétiques. A des doses qui ne provoquent pas de toxicité aiguë chez la mère, la pseudoéphédrine n'a pas d'effets embryotoxiques ou tératogènes. La fertilité et la capacité de reproduction ne sont pas affectées par la pseudoéphédrine dans les expérimentations animales. La structure moléculaire de la pseudoéphédrine ne permet pas de conclure à un potentiel mutagène.
Dextrométhorphane
Dans des études aiguës, des crises convulsives, une ataxie, des troubles respiratoires, une léthargie et un larmoiement ont été observés chez des rongeurs.
Aucune diminution du taux de croissance n'a été observée lors des études portant sur l'embryotoxicité, la toxicité péri/postnatale et la fertilité chez le rat avec des doses orales jusqu'à 50 mg/kg/jour de dextrométhorphane et sur l'embryotoxicité chez le lapin. Une diminution du taux de croissance a été constatée chez les rats nouveaux-nés.
L'hydrobromide de dextrométorphane n'est pas suffisamment documenté en ce qui concerne les effets mutagènes. Un test bactérien sur des mutations ponctuelles a donné un résultat négatif, mais le potentiel mutagène ne peut être suffisamment évalué.
Des études à long terme portant sur le potentiel carcinogène chez l'animal ne sont pas disponibles.
Il existe des signes indiquant que le métabolite actif du dextrométhorphane, le dextrorphane, présente une activité antitussive comparable, mais une plus faible toxicité que le dextrométhorphane.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut perturber les mesures de la glycémie lors d'une utilisation de la méthode à la glucose-oxydase. Il peut également être responsable d'une fausse augmentation des valeurs d'uricémie si celles-ci sont obtenues au moyen de la méthode par réduction de l'acide phosphotungstique.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient après EXP.
Remarques concernant le stockage
Conserver l'emballage bien fermé et hors de portée des enfants, à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

48340 (Swissmedic).

Présentation

Pretuval grippe et refroidissement C Comprimés effervescents 10 (C)
Pretuval grippe et refroidissement C Comprimés effervescents 20 (C)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Septembre 2016.

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