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Information professionnelle sur Inhibace®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: cilazaprilum anhydricum ut cilazaprilum monohydricum.
Excipients: excip. pro compr. obduct.
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Inhibace submite 1 mg: comprimés pelliculés jaune clair sécables à 1 mg de cilazapril anhydre.
Inhibace mite 2,5 mg: comprimés pelliculés roses sécables à 2,5 mg de cilazapril anhydre.
Inhibace 5 mg: comprimés pelliculés brun rouge sécables à 5 mg de cilazapril anhydre.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA).

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
Inhibace doit être pris une fois par jour. Etant donné que l'ingestion d'aliments n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'absorption, le patient peut prendre son comprimé journalier d'Inhibace avant ou pendant le repas. Cependant, le médicament doit toujours être pris à peu près au même moment de la journée.
Hypertension
La dose initiale recommandée est de 1,0–1,25 mg une fois par jour. La posologie usuelle d'Inhibace est de 2,5–5 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction de la pression artérielle obtenue. Le plein effet thérapeutique n'intervient généralement qu'après deux à quatre semaines de traitement.
Insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA)
Posologie initiale
Le traitement par Inhibace doit être instauré à la posologie initiale recommandée de 0,5 mg une fois par jour, sous surveillance médicale.
Posologie d'entretien
En fonction de la tolérance et de l'état de santé du patient, la dose est portée au niveau d'entretien le plus faible, à savoir 1 mg une fois par jour.
Pendant le traitement d'entretien, procéder à une nouvelle adaptation de la dose dans les limites de la posologie d'entretien (1-2,5 mg une fois par jour), en fonction de la tolérance et de l'état de santé du patient.
La dose maximale est généralement de 5 mg une fois par jour.
Des études cliniques ont montré que l'élimination du cilazaprilate chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère est corrélée à la clairance de la créatinine. Aussi des recommandations posologiques spéciales s'appliquent-elles aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère et d'un trouble de la fonction rénale (voir également sous «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients» et sous «Instructions spéciales pour la posologie»).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé (SRAA)
Une prudence particulière est recommandée chez les patients dont le SRAA est activé. Ceci peut être par exemple le cas lors d'une hypertension rénovasculaire ou d'autres formes sévères d'hypertension, d'une hypovolémie, d'une décompensation cardiaque ou d'un traitement associé par des diurétiques ou des vasodilatateurs. Une baisse excessive de la pression artérielle peut se produire après la dose initiale chez de tels patients. C'est pourquoi une dose initiale plus faible, de 0,5 mg une fois par jour, est recommandée chez de tels patients. Une déplétion sodée, une hypovolémie ainsi qu'une décompensation cardiaque doivent être corrigées avant de débuter le traitement. Chez les patients hypertendus, il convient d'interrompre les diurétiques pendant 2-3 jours avant d'administrer la dose initiale d'Inhibace. Le traitement doit être initié sous surveillance médicale.
Patients avec insuffisance rénale
En fonction de la clairance de la créatinine, il convient – chez les insuffisants rénaux – de réduire la dose selon le schéma suivant:

Clairance de la créatinine

Dose initiale d'Inhibace

Dose maximale d'Inhibace

>40 ml/min

1 mg une fois par jour

5 mg une fois par jour

10-40 ml/min

0,5 mg une fois par jour

2,5 mg une fois par jour

<10 ml/min

Non recommandé

Chez les patients dialysés, il convient d'administrer Inhibace les jours sans dialyse. La posologie doit être établie en fonction de la réponse de la pression artérielle au médicament. Comme c'est le cas avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, la probabilité de réactions anaphylactoïdes est accrue lors de l'utilisation de membranes en polyacrylonitrile («AN69»). Aussi faut-il éviter une telle association en utilisant soit d'autres antihypertenseurs, soit d'autres membranes pour hémodialyse.
Patients avec cirrhose hépatique
Une grande prudence s'impose pour le dosage d'Inhibace chez les patients avec cirrhose hépatique (mais sans ascite) nécessitant un traitement en raison d'une hypertension artérielle. La dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour et il convient parallèlement de surveiller étroitement la pression artérielle en raison du risque d'hypotension importante.
Patients hypertendus âgés
Instaurer le traitement à raison de 0,5 à 1 mg d'Inhibace par jour, en fonction du bilan hydrique et de l'état général du patient. Etablir ensuite la dose d'entretien d'Inhibace en fonction de la réponse individuelle du patient.
Patients âgés avec insuffisance cardiaque chronique
Chez les patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (classes III et IV de la NYHA) et recevant des doses élevées de diurétiques, il est strictement impératif que le traitement ne soit instauré qu'à la dose de 0,5 mg.
Enfants et adolescents
Voir sous «Contre-indications».

Contre-indications

Inhibace est contre-indiqué:
·chez les patients hypersensibles au principe actif cilazapril ou à l'un des excipients, conformément à la composition, ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA;
·chez les patients ayant présenté par le passé des angio-œdèmes lors d'un traitement par d'autres inhibiteurs de l'ECA et chez les patients présentant un angio-œdème congénital ou idiopathique;
·Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Inhibace, sont contre-indiqués en association au sacubitril/valsartan en raison du risque accru d'angio-œdème (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
·pendant la grossesse et la période d'allaitement (voir sous «Grossesse/Allaitement»);
·en association à l'aliskirène chez les patients présentant un diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir sous «Interactions»).
L'efficacité et la tolérance du produit n'ont pas été étudiées chez l'enfant ni chez l'adolescent. Aussi Inhibace ne doit-il pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/Angio-œdème
Des angio-œdèmes peuvent survenir au cours du traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une incidence comprise entre 0,1 et 0,5% ayant été rapportée. Les angio-œdèmes provoqués par les inhibiteurs de l'ECA peuvent se manifester par des épisodes répétés de gonflements du visage régressifs à l'arrêt du traitement, ou par un œdème oropharyngé aigu avec obstruction potentiellement fatale des voies respiratoires, nécessitant un traitement d'urgence. Une autre variante possible est un angio-œdème intestinal survenant le plus souvent dans les 24 à 48 heures après le traitement. Les patients ayant des antécédents d'angio-œdèmes survenus sans rapport avec des inhibiteurs de l'ECA présentent éventuellement un risque accru (voir sous «Contre-indications»).
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs du mTOR (mammalian Target of Rapamycin) ou d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (inhibiteurs de la DPP-IV) peut augmenter le risque d'angio-œdème. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du mTOR ou d'inhibiteurs de la DDP-IV avec des inhibiteurs de l'ECA (voir sous «Interactions»).
Dès l'apparition d'un œdème angioneurotique au niveau des extrémités, du visage, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, le traitement par Inhibace doit être arrêté immédiatement et les patients surveillés attentivement jusqu'à disparition de l'œdème.
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Inhibace, ne doivent pas être administrés avec le sacubitril/valsartan en raison du risque d'angio-œdème. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par le sacubitril/valsartan, le risque d'angio-œdème peut être accru. Un traitement par le sacubitril/valsartan peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par Inhibace. Un traitement par Inhibace peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir sous «Contre-indications» et «Interactions»).
L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, dont Inhibace, et de racécadotril peut également augmenter le risque d'angio-œdème (voir sous «Interactions»).
Anaphylaxie
Hémodialyse
Des anaphylaxies se sont produites chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et dialysés par des membranes à haut flux (p.ex. AN 69). L'utilisation d'un autre type de membranes de dialyse ou d'une autre classe d'antihypertenseurs doit être envisagée chez ces patients.
Aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL-aphérèse)
Chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA, des anaphylaxies potentiellement fatales se sont produites pendant la réalisation de LDL-aphérèses avec du sulfate de dextran. C'est pourquoi le traitement par des inhibiteurs de l'ECA doit être temporairement arrêté avant chaque aphérèse.
Désensibilisation
Chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA, des réactions anaphylactiques peuvent survenir pendant un traitement de désensibilisation par du venin de guêpe ou d'abeille. Avant de débuter le traitement de désensibilisation, le traitement par Inhibace doit être arrêté et ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant.
Troubles hématologiques fonctionnels
Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été mis en relation avec les inhibiteurs de l'ECA. Une agranulocytose a avant tout été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une collagénose, ainsi que chez les patients sous traitement immunosuppresseur. Une surveillance régulière de la numération leucocytaire est donc conseillée, notamment chez de tels patients.
Sténose aortique/Cardiomyopathie hypertrophique
Les inhibiteurs de l'ECA doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiaques obstructifs (p.ex. sténose mitrale, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique), car le débit cardiaque ne peut pas augmenter pour compenser une vasodilatation systémique et qu'il existe un risque d'hypotension sévère.
Hypotension
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hypotension sévère, notamment au début du traitement. La survenue d'une hypotension après la première dose est plus probable chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé. Ceci est fréquemment le cas chez les patients présentant par exemple une hypertension rénovasculaire ou d'autres formes sévères d'hypertension, une hypovolémie, une décompensation cardiaque ou un traitement associé par des diurétiques ou des vasodilatateurs. Une baisse excessive de la pression artérielle peut survenir après la dose initiale chez de tels patients. C'est pourquoi une dose initiale plus faible est recommandée chez de tels patients. Une déplétion sodée, une hypovolémie ainsi qu'une décompensation cardiaque doivent être corrigées avant de débuter le traitement. Le traitement doit être initié sous surveillance médicale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Des précautions similaires doivent être prises chez les patients présentant un angor ou une maladie vasculaire cérébrale, car une hypotension peut provoquer une ischémie myocardique ou cérébrale chez ces derniers.
Cirrhose hépatique et lésions hépatiques
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique (mais sans ascite) qui nécessitent un traitement antihypertenseur, le traitement par Inhibace doit être initié avec une dose plus faible et avec une grande prudence, car une hypotension significative peut se produire. L'administration d'Inhibace est déconseillée chez des patients atteints d'une ascite (voir également sous «Instructions spéciales pour la posologie»).
Des troubles de la fonction hépatique, tels qu'une augmentation des paramètres hépatiques (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma-GT) et une hépatite cholestatique, ont été observés. Les patients développant un ictère ou présentant une augmentation nette des enzymes hépatiques au cours du traitement par Inhibace doivent arrêter le traitement et bénéficier d'un suivi médical approprié.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, il peut être nécessaire de réduire la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir sous «Instructions spéciales pour la posologie»). Le traitement par des inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une augmentation de l'urée et/ou de la créatinine sériques. Bien que ces augmentations soient généralement réversibles après arrêt du traitement par lnhibace et/ou par un diurétique, des cas de grave dysfonctionnement rénal et, plus rarement, de défaillance rénale aiguë ont été signalés.
Les patients atteints notamment d'une sténose de l'artère rénale présentent un risque accru de développer une insuffisance rénale, y compris une défaillance rénale aiguë, au cours du traitement par Inhibace. La prudence est donc recommandée lors du traitement de ces patients.
La fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement dans les groupes de patients prédisposés. Le traitement doit être arrêté en cas d'apparition d'une dégradation cliniquement significative de la fonction rénale.
«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone
Certains éléments tendent à démontrer que l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (y compris le risque d'une défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA dû à l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il convient d'assurer une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle par un spécialiste.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Potassium sérique
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hyperkaliémie en inhibant la libération de l'aldostérone. Cet effet n'est normalement pas significatif chez les patients présentant une fonction rénale normale. Une hyperkaliémie peut cependant survenir chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et/ou traités par des suppléments potassiques (y compris des sels de substitution), des diurétiques épargneurs de potassium et en particulier des antagonistes de l'aldostérone. Le taux sérique de potassium et la fonction rénale doivent donc être régulièrement surveillés. Les diurétiques épargneurs de potassium ne doivent être utilisés qu'avec une prudence particulière chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de l'ECA.
Chirurgie, anesthésie
Les anesthésiques possédant des propriétés antihypertensives peuvent provoquer une hypotension chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA.
Diabète
L'administration d'inhibiteurs de l'ECA à des diabétiques, notamment des patients insuffisants rénaux, peut potentialiser l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Chez ces patients, la glycémie doit être étroitement surveillée au début du traitement par Inhibace.
Intolérance au lactose
Cette préparation galénique contient du lactose monohydraté. Les patients souffrant de maladies héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption de glucose/galactose ne doivent donc pas être traités par le présent médicament.
Origine ethnique
Une diminution de l'efficacité antihypertensive des inhibiteurs de l'ECA a été décrite chez les patients d'origine africaine à peau noire. Un risque accru de survenue d'angio-œdèmes a été décrit chez les patients à peau noire.

Interactions

Autres antihypertenseurs
Un effet additif peut être observé lorsqu'Inhibace est administré en association avec d'autres médicaments abaissant la pression artérielle.
Lithium
Des augmentations réversibles du taux sérique de lithium ont été observées lors d'une administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître encore ce risque déjà augmenté par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA. L'administration concomitante d'Inhibace et de lithium n'est pas recommandée; si cette association s'avère cependant nécessaire, le taux sérique de lithium doit être étroitement surveillé.
Apport de potassium, diurétiques épargneurs de potassium, médicaments influençant le taux sérique de potassium
Bien que le taux de potassium sanguin reste habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez les patients traités par Inhibace.
L'administration concomitante d'Inhibace et de diurétiques d'épargne potassique (spironolactone, triamtérène, amiloride, etc.), de suppléments potassiques, de solutions pour perfusion contenant du potassium ou d'autres principes actifs induisant une élévation du taux sérique de potassium tels que le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) ou l'héparine n'est donc pas recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Si une substitution de potassium est indiquée, celle-ci doit s'effectuer avec prudence et s'accompagner d'un contrôle fréquent de la kaliémie.
Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)
Un traitement préalable par de fortes doses de diurétiques peut entraîner une déplétion volumique et être ainsi associé à un risque d'hypotension au début d'un traitement par Inhibace (voir sous «Mises en garde et précautions»). Cet effet hypotenseur peut être réduit en arrêtant le diurétique, en augmentant l'apport volumique ou l'absorption de sel, ou en commençant le traitement par une faible dose d'Inhibace.
Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, anesthésiques ou narcotiques
L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'anesthésiques dans le cadre d'une anesthésie générale, ainsi que d'antidépresseurs tricycliques ou d'antipsychotiques, peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs de la cyclooxygénase (COX) 2 et aspirine ≥3 g/jour
L'administration d'AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS et d'un inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) et d'augmentation du taux sérique de potassium. Chez de tels patients, l'association de ces médicaments requiert la prudence et un contrôle de la fonction rénale et de la kaliémie.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA.
Inhibiteurs du mTOR
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs du mTOR peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Les études épidémiologiques ont révélé une baisse accrue de la glycémie avec le risque d'une hypoglycémie lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques hypoglycémiants oraux). Ce phénomène semble plus fréquent au cours des premières semaines d'un traitement combiné et chez les patients insuffisants rénaux.
L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs de la DPP-IV peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Or
Dans de rares cas, des réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont été rapportées chez des patients traités simultanément par de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et des inhibiteurs de l'ECA.
«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) par un inhibiteur de l'ECA (IECA), par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA) ou par l'aliskirène
Voir «Mises en garde et précautions».
Médicaments contre l'insuffisance cardiaque
En cas d'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Inhibace, avec le sacubitril/valsartan, le risque d'angio-œdème peut être accru (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Aucune augmentation du taux plasmatique de digoxine ne s'est produite lors de l'administration concomitante d'Inhibace et de digoxine. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante d'Inhibace et de nitrates, d'anticoagulants de type coumarinique et d'antagonistes des récepteurs H2. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre Inhibace et le furosémide ou des thiazides.
Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes d'hémodialyse (p.ex. membranes de polyacrylonitrile-co-métallyl sulfonate ou LDL-aphérèse avec le sulfate de dextran), des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été décrites dans le cadre de la dialyse (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, dont Inhibace, et de racécadotril, le risque d'angio-œdème peut être accru (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Inhibace est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir sous «Contre-indications»).
Les patientes planifiant une grossesse doivent être mises sous un autre traitement antihypertenseur, lequel présente un profil de sécurité établi pour l'utilisation pendant la grossesse. Le traitement par Inhibace doit être immédiatement arrêté si une grossesse est diagnostiquée. Un autre traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
Selon certains rapports, une exposition fœtale aux inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse est associée à un risque accru de malformations du système cardiovasculaire (anomalie du septum auriculaire et/ou ventriculaire, sténose pulmonaire, persistance du canal artériel), du système nerveux central (microcéphalie, spina-bifida) et des reins.
On sait que l'exposition fœtale aux inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne une toxicité fœtale chez l'être humain (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Si le fœtus a été exposé aux inhibiteurs de l'ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne est recommandé. Les nouveau-nés dont les mères ont pris des inhibiteurs de l'ECA doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une hypotension.
Allaitement
Les données issues des expérimentations animales montrent une élimination du cilazapril dans le lait de la ratte. On ne dispose d'aucune information sur la sécurité du cilazapril pendant l'allaitement chez l'être humain. Inhibace ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir sous «Contre-indications»). Pendant l'allaitement, il convient de privilégier d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En fonction des réactions individuelles au médicament, Inhibace peut influer sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des vertiges, des céphalées et une fatigue peuvent par exemple survenir occasionnellement, notamment au début du traitement (voir sous «Effets indésirables») ainsi qu'en cas d'augmentation de la dose, de changement de produit et d'association à l'alcool.

Effets indésirables

Les céphalées et les vertiges ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant pris Inhibace pour le traitement d'une hypertension. Les vertiges et la toux ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant pris Inhibace.
Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec le cilazapril et/ou d'autres inhibiteurs de l'ECA, les indications de fréquence reposant sur les études cliniques (très fréquents (≥1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100) et rares (>1/10'000, <1/1000)) ainsi que sur les connaissances acquises depuis la commercialisation du produit (effets indésirables très rares):
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: angio-œdème (peut toucher le visage, les lèvres, la langue, le larynx ou le tractus gastro-intestinal) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Rares: anaphylaxie (voir sous «Mises en garde et précautions»), syndrome lupoïde (dont les symptômes peuvent notamment être: vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: dysgueusie.
Rares: accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ischémique.
Affections cardiaques
Occasionnels: angor, tachycardie, palpitations, syncope.
Rares: infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Fréquents: vertiges, obnubilation.
Occasionnels: hypotension (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausée.
Occasionnels: vomissements, diarrhée.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Rares: élévation des valeurs hépatiques (inclus transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma-GT) et hépatite cholestatique avec ou sans nécrose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: exanthème, prurit.
Rares: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, pemphigus, pemphigoïde bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, psoriasis (exacerbation), lichen plan, urticaire, vascularite/purpura, réactions de photosensibilité, alopécie, onycholyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: dégradation de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, augmentation du taux sanguin de créatinine, augmentation du taux sanguin d'urée, hyperkaliémie, hyponatrémie/SIADH.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue.
Une hypotension peut survenir au début du traitement ou en cas d'augmentations de la dose, notamment chez les patients à risque (voir sous «Mises en garde et précautions»). Les symptômes d'une hypotension peuvent notamment être des syncopes, une faiblesse, des vertiges et des troubles visuels.
Une dégradation de la fonction rénale et une défaillance rénale aiguë sont plus fréquentes chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque sévère, d'une sténose de l'artère rénale et de néphropathies préexistantes ou d'hypovolémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Une hyperkaliémie survient préférentiellement chez les patients insuffisants rénaux et chez les patients prenant des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques.
La rare survenue d'accidents ischémiques transitoires et d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques rapportés en relation avec des inhibiteurs de l'ECA pourrait être en rapport avec une hypotension chez des patients atteints d'une affection vasculaire cérébrale préexistante. Les ischémies myocardiques pourraient également être en rapport avec une hypotension chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique préexistante.

Surdosage

Les données sur des surdosages chez l'être humain sont limitées. Les symptômes susceptibles de survenir lors d'un surdosage d'inhibiteurs de l'ECA sont notamment une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une défaillance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des vertiges, une anxiété et une toux.
En cas de surdosage, des mesures appropriées sont indiquées pour traiter le patient. Les paramètres vitaux, les électrolytes sériques et la fonction rénale doivent être surveillés étroitement et éventuellement en continu.
Le cilazaprilate, la forme active du cilazapril, peut si nécessaire être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA08
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Après administration orale, le principe actif cilazapril est transformé en cilazaprilate. Le cilazaprilate agit dans le système rénine-angiotensine-aldostérone en inhibant l'enzyme de conversion responsable de la transformation de l'angiotensine I, inactive, en angiotensine II, active. Il en résulte une diminution de l'activité de l'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur.
A la posologie recommandée, l'effet d'Inhibace chez les hypertendus et les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA) persiste pendant une période allant jusqu'à 24 heures.
Efficacité clinique
Hypertension
Inhibace est efficace en cas d'hypertension essentielle ainsi qu'en cas d'hypertension rénale, quel qu'en soit le degré. Il est généralement utilisé en monothérapie. Inhibace abaisse aussi bien la pression systolique que la pression diastolique en positions couchée et debout. Si son effet s'avère insuffisant, Inhibace peut être associé à d'autres médicaments antihypertenseurs, par exemple des diurétiques n'épargnant pas le potassium, des bêtabloquants ou des antagonistes du calcium.
L'effet antihypertenseur d'Inhibace se manifeste généralement dès la première heure suivant l'administration; l'effet maximal est obtenu trois à sept heures après la prise du produit. En général, la fréquence cardiaque n'est pas modifiée. Le produit n'entraîne pas de tachycardie réflexe, bien que des altérations minimes de la fréquence cardiaque, sans importance sur le plan clinique, puissent survenir.
Aux doses recommandées, l'effet antihypertenseur d'Inhibace se maintient pendant une période allant jusqu'à 24 heures. Chez certains patients, la réduction de la pression artérielle peut décroître vers la fin de l'intervalle posologique. Même lors d'un traitement à long terme, l'effet antihypertenseur d'Inhibace ne diminue pas. L'interruption brutale du traitement n'a pas été suivie d'une augmentation rapide de la pression artérielle.
Insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA)
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, le système rénine-angiotensine-aldostérone ainsi que le système nerveux sympathique sont généralement activés, ce qui entraîne une vasoconstriction systémique accrue et un renforcement de la rétention hydro-sodée. Chez les patients sous diurétiques et/ou digitaliques, Inhibace – en réprimant le système rénine-angiotensine-aldostérone – améliore les conditions de remplissage du cœur affaibli en diminuant les résistances vasculaires systémiques (postcharge), et améliore également la pression capillaire pulmonaire bloquée (précharge). La résistance physique de ces patients augmente, ce qui est perçu comme une amélioration de la qualité de vie. Les effets hémodynamiques et cliniques se manifestent rapidement et sont durables.

Pharmacocinétique

Absorption
Le cilazapril est efficacement absorbé et rapidement transformé en sa forme active: le cilazaprilate. L'ingestion d'aliments immédiatement avant l'administration d'Inhibace retarde et réduit légèrement l'absorption (de 15%), sans que cela ait d'importance sur le plan thérapeutique. La biodisponibilité du cilazaprilate, mesurée sur la base de l'excrétion urinaire, est de 60% environ. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les deux heures suivant l'administration et est proportionnelle à la dose.
Métabolisme
Le cilazaprilate est éliminé sous forme inchangée par voie rénale.
Elimination
L'élimination est biphasique, avec des demi-vies d'élimination de 2 et 40 heures. La demi-vie effective (c'est-à-dire le temps s'écoulant jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre) est de neuf heures après administration d'une dose journalière unique d'Inhibace.
Insuffisants rénaux: voir sous «Cinétique pour certains groupes de patients».
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de cilazaprilate sont plus élevées que chez les patients dont la fonction rénale est normale, étant donné que l'élimination du produit est d'autant plus réduite que la clairance de la créatinine diminue. Il n'y a pas d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, mais l'hémodialyse réduit la concentration tant du cilazapril que du cilazaprilate dans une proportion limitée (voir aussi sous «Instructions spéciales pour la posologie»).
Chez les patients âgés, présentant une fonction rénale normale pour leur âge, la concentration plasmatique de cilazaprilate peut être jusqu'à 40% supérieure à celle constatée chez les patients plus jeunes, et l'élimination peut être réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine. Des modifications similaires des paramètres pharmacocinétiques surviennent chez les patients présentant une cirrhose hépatique d'intensité moyenne à sévère (voir aussi sous «Instructions spéciales pour la posologie»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique: chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une augmentation des concentrations plasmatiques, de même qu'une diminution de la clairance plasmatique et rénale ont été observées. Il convient de spécifier que ces modifications ont été plus marquées pour le cilazapril que pour son métabolite actif, le cilazaprilate.
En cas d'insuffisance cardiaque sévère, l'élimination du cilazaprilate dépend de la fonction rénale et est corrélée à la clairance de la créatinine. Aussi des adaptations de la dose sont-elles indiquées, comme chez les insuffisants rénaux (voir aussi sous «Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Comme avec tous les inhibiteurs de l'ECA, les reins ont été le principal organe cible de la toxicité systémique dans les études de toxicité subchroniques et chroniques. Une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine a été observée, ainsi qu'un épaississement des artérioles glomérulaires, occasionnellement en rapport avec une hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été partiellement réversibles; il s'agit des suites d'une activité pharmacodynamique excessive du cilazapril.
Carcinogénicité
L'étude du cilazapril chez la souris et le rat n'a révélé aucun indice de carcinogénicité.
Mutagénicité
Dans différentes études de mutagénicité (in vitro et in vivo), le cilazapril n'a présenté aucun effet mutagène ni cytotoxique.
Effet sur la fertilité
Le cilazapril n'a pas eu d'influence sur la fertilité chez le rat mâle et femelle.
Tératogénicité
Le cilazapril ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le singe cynomolgus.
Toxicité de reproduction
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, des signes de toxicité fœtale ont été observés chez le rat au cours des études sur la toxicité de reproduction conduites avec le cilazapril. Les principales observations ont été une augmentation des pertes préimplantatoires, une diminution des fœtus viables et une réduction du poids corporel. Une légère augmentation de l'incidence des cas de dilatation du bassinet a été observée chez le rat à une dose supérieure à 7 mg/kg/jour.
Passage transplacentaire
Après administration de cilazapril marqué au 14C à des souris, des rattes et des singes en gestation, une radioactivité a également été mise en évidence dans les fœtus.
Passage dans le lait
Les données issues des expérimentations animales montrent une excrétion du cilazapril dans le lait de la ratte.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant l'élimination
La dissémination non conforme de médicaments dans l'environnement doit, dans la mesure du possible, être évitée. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et leur élimination dans les ordures ménagères doit être évitée.

Numéro d’autorisation

50373 (Swissmedic).

Présentation

Inhibace submite, comprimés pelliculés: 30 [B]
Inhibace mite, comprimés pelliculés: 28 et 100 [B]
Inhibace, comprimés pelliculés: 28 et 100 [B]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Juin 2018.

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