Posologie/Mode d’emploi

Pour la plupart des états cliniques, pour l'administration de la ciclosporine, l'utilisation de Sandimmun Neoral (par voie orale) est recommandée. Pour les exceptions, voir l'information professionnelle relative à Sandimmun concentré pour perfusion IV. Les indications posologiques suivantes se rapportent à l'administration per os.
La dose quotidienne de Sandimmun Neoral doit toujours être administrée en deux prises séparées (matin et soir). S'il n'est pas possible d'administrer exactement la dose prescrite à l'aide de capsules, notamment chez les patients de faible poids corporel, il est recommandé d'utiliser la solution buvable.
A) Transplantation
Les recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. Un contrôle des taux sanguins de ciclosporine doit être effectué régulièrement (ils peuvent être déterminés au moyen d'un dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d'indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné.
1. Transplantation d'organe
La dose initiale est de 10–15 mg/kg, administrée dans les 12 h avant la transplantation et répartie en deux doses séparées. Cette posologie est maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'opération. Ensuite, la dose peut être diminuée progressivement en fonction des taux sanguins jusqu'à une dose d'entretien de 2–6 mg/kg/j, administrée en deux doses séparées.
Il a été établi que, chez les patients transplantés rénaux, des doses inférieures à 3–4 mg/kg/j, qui conduisent à des taux sanguins minimaux de moins de 50–100 ng/ml, sont associées à une élévation du risque d'épisodes de rejet.
Lorsque Sandimmun Neoral est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs (p. ex. avec des corticostéroïdes ou dans le cadre d'une association de trois ou quatre médicaments), des doses plus faibles (p.ex. 3–6 mg/kg/j per os en traitement d'attaque) peuvent être administrées.
Transplantation rénale en association avec l'évérolimus
Si l'on doit administrer la ciclosporine pendant une longue période en association avec l'évérolimus, il faut s'efforcer de diminuer l'exposition à la ciclosporine. La réduction de l'exposition à la ciclosporine doit débuter 1 mois après la transplantation. Les intervalles cibles suivants relatifs à l'exposition à la ciclosporine sont recommandés:
[Concentration sanguine de ciclosporine mesurée 2 h après son administration (C2)]: semaines 0–4: 1000–1400 ng/ml; semaines 5–8: 700–900 ng/ml; semaines 9–12: 550–650 ng/ml; semaines 13–52: 350–450 ng/ml.
Avant de diminuer la ciclosporine, il faut s'assurer que la concentration sanguine résiduelle d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre soit ≥ 3 ng/ml.
Si une diminution de l'exposition à la ciclosporine conduit à des signes de rejet, il faudra reconsidérer la poursuite du traitement par l'évérolimus. Afin de minimiser les risques d'échec du traitement, il est important de s'assurer qu'après la transplantation, ni la concentration sanguine de l'évérolimus ni celle de la ciclosporine ne se trouvent en dessous des fourchettes thérapeutiques.
Pour le traitement à long terme (c.-à-d. de plus de 12 mois), on ne dispose que de peu de données concernant les posologies de l'évérolimus aux concentrations résiduelles de ciclosporine (C0) inférieures à 50 ng/ml, ou aux concentrations C2 inférieures à 350 ng/ml.
Transplantation cardiaque en association avec l'évérolimus
Chez les patients transplantés cardiaques présentant un trouble de la fonction rénale en traitement d'entretien (c.-à-d. après 3 mois), la dose de ciclosporine doit être réduite autant que possible afin d'améliorer la fonction rénale. Si la détérioration de la fonction rénale se poursuit ou si la valeur calculée de la clairance de la créatinine chute à < 60 ml/min, la posologie devra être ajustée. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine (voir aussi l'information professionnelle de l'évérolimus).
En transplantation cardiaque, on ne dispose que de peu de données relatives aux concentrations résiduelles de ciclosporine [(C0) inférieures à 175 ng/ml au cours des 3 premiers mois, inférieures à 135 ng/ml à 6 mois et inférieures à 100 ng/ml après 6 mois] en association avec l'évérolimus.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont ≥3 ng/ml.
2. Transplantation de moelle osseuse
La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. En administration orale, la dose initiale recommandée est de 12,5–15 mg/kg/j. Le traitement d'entretien, avec une dose quotidienne d'env. 12,5 mg/kg administrée en deux prises séparées, sera poursuivi pendant au moins 3–6 mois (de préférence 6 mois). Ensuite, la posologie pourra être réduite progressivement jusqu'à zéro sur une période de 1 an à partir de la transplantation.
En présence de troubles gastro-intestinaux susceptibles de diminuer l'absorption, il peut être nécessaire d'administrer des doses orales plus élevées ou de recourir à l'administration par voie IV (cf. l'information professionnelle relative à Sandimmun concentré pour perfusion IV).
Chez certains patients, une GvHD se développe après l'arrêt du traitement par ciclosporine. On obtient généralement une réponse favorable en réinstaurant le traitement. Dans de tels cas, il convient d'administrer une dose initiale de 10 à 12,5 mg/kg, suivie de la dose d'entretien orale quotidienne qui était suffisante avant l'arrêt. Des doses faibles de ciclosporine seront administrées pour traiter une GvHD légère et chronique.
B) Indications autres que la transplantation
Remarque préliminaire: surveillance de la fonction rénale et de la pression artérielle
Sandimmun Neoral peut altérer la fonction rénale. Par conséquent, la créatinine sérique doit être déterminée de façon fiable au moyen de deux mesures au minimum avant de commencer le traitement; les 2 valeurs doivent être représentatives d'une fonction rénale normale. À cet effet, les valeurs de créatinine sérique mesurées peuvent permettre de calculer les valeurs de clairance de la créatinine à l'aide d'une formule adéquate (p.ex. selon DETTLI). Durant le premier mois de traitement, les taux sériques de créatinine doivent être contrôlés toutes les semaines. Ensuite, ces valeurs doivent être contrôlées tous les mois; des contrôles plus fréquents sont nécessaires lors d'une augmentation des doses de Sandimmun Neoral. Lorsque les valeurs de créatinine augmentent de 20–30% par rapport à la valeur initiale, s'assurer que l'augmentation est temporaire et d'origine extra-rénale en répétant les mesures.
Lorsqu'une hypertension apparaissant sous Sandimmun Neoral ne peut pas être contrôlée par des antihypertenseurs adéquats, la posologie de Sandimmun Neoral doit être diminuée ou le traitement arrêté si nécessaire (cf. "Mises en garde et précautions; 6. Contrôle de la pression sanguine" ).
1. Uvéite endogène
La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées, jusqu'à une rémission de l'uvéite manifeste et jusqu'à ce que l'acuité visuelle se soit améliorée. Dans les cas persistants, la dose peut être augmentée temporairement jusqu'à 7 mg/kg/j.
Afin d'atteindre une rémission particulièrement rapide ainsi que de combattre une poussée inflammatoire et/ou lorsque l'état ne s'est pas suffisamment amélioré avec Sandimmun Neoral seul, une corticothérapie systémique supplémentaire avec de la prednisone (0,2–0,6 mg/kg/j) ou un produit équivalent peut être administrée.
Lorsqu'aucune amélioration visible n'intervient après 3 mois de traitement, Sandimmun Neoral doit être arrêté.
Pour le traitement d'entretien, diminuer lentement la dose jusqu'à atteindre la dose minimale efficace qui, en phase de rémission, ne doit pas dépasser 5 mg/kg/j.
La dose quotidienne doit être diminuée de 25–50% lorsque, pour plus d'une mesure, le taux sérique de créatinine dépasse de plus de 30% la valeur initiale, même si ce taux se trouve encore dans les limites de la normale (cf. "Surveillance de la fonction rénale" ). Si la réduction de la dose ne produit aucun effet dans un délai d'un mois, le traitement par Sandimmun Neoral doit être arrêté.
2. Indications dermatologiques
Remarques particulières
Avant le début du traitement, le patient doit être pleinement informé des bénéfices et risques possibles du traitement par Sandimmun Neoral, ainsi que du risque élevé de récidive suite à l'arrêt du traitement.
Les patients souffrant d'une insuffisance rénale, d'une hypertension non contrôlée, d'infections non contrôlées ou d'une malignité quelconque autre que cutanée (cf. "Psoriasis: Tumeurs cutanées" et "Contre-indications" ) ne doivent pas recevoir Sandimmun Neoral. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. "Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques" ).
a) Psoriasis
Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées. Si aucune amélioration n'intervient après un mois, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement à raison de 0,5–1 mg/kg chaque mois, jusqu'à un maximum de 5 mg/kg.
Chez les patients dont l'état nécessite une amélioration particulièrement rapide, une dose initiale de 5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées, est justifiée.
Pour le traitement d'entretien, la dose quotidienne sera établie individuellement à la dose minimale efficace et ne devra pas dépasser 5 mg/kg/j.
Si après 1 mois de traitement à une dose de 5 mg/kg/j les lésions psoriasiques ne se sont pas suffisamment améliorées, le traitement doit être arrêté.
Si aucune récidive ne se produit après 6 mois de traitement, le traitement par Sandimmun Neoral doit être arrêté progressivement. Après l'arrêt du médicament, le risque de récidive demeure cependant très élevé.
Tumeurs cutanées
Chez les patients psoriasiques traités par Sandimmun Neoral comme chez ceux traités par une thérapie immunosuppressive conventionnelle, l'apparition de tumeurs malignes (notamment de la peau) a été rapportée. Avant d'administrer Sandimmun Neoral, une biopsie des lésions cutanées qui ne sont pas typiques du psoriasis et sont suspectées d'être malignes ou précancéreuses doit être effectuée. Les patients présentant des altérations cutanées malignes ou précancéreuses ne recevront Sandimmun Neoral qu'après un traitement curatif de ces lésions et s'il n'existe aucune autre possibilité thérapeutique efficace (cf. "Contre-indications" ).
b) Dermatite atopique
Adultes et adolescents dès 16 ans: la dose recommandée est de 2,5–5 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées.
Lorsqu'aucun effet satisfaisant n'est obtenu après 2 semaines de traitement à une posologie initiale de 2,5 mg/kg/j, la dose quotidienne peut être augmentée rapidement à maximum 5 mg/kg.
Dans les cas très graves, une dose initiale de 5 mg/kg/j peut être administrée afin d'obtenir rapidement un contrôle de la maladie.
Lorsqu'aucune amélioration significative de la dermatite atopique ne se produit après 1 mois de traitement à la posologie de 5 mg/kg/j, le traitement doit être arrêté.
En raison d'une expérience actuellement limitée du traitement à long terme de la dermatite atopique par Sandimmun Neoral, il est recommandé de limiter la durée de chaque cycle de traitement à 8 semaines.
Infections cutanées
Avant d'administrer Sandimmun Neoral, une infection manifeste à herpès doit être guérie. Par contre, son apparition au cours du traitement ne constitue pas une raison impérative pour arrêter le traitement par Sandimmun Neoral, à moins que l'infection ne soit grave.
Les infections cutanées dues au staphylocoque doré ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Sandimmun Neoral, mais elles devront être traitées par des agents antibactériens appropriés. L'administration par voie orale d'érythromycine, connue pour sa capacité à augmenter les taux sanguins de ciclosporine (cf. "Interactions" ), doit être évitée ou, s'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et l'apparition d'effets indésirables.
3. Polyarthrite chronique (polyarthrite rhumatoïde)
Remarques particulières
Avant le début du traitement, le patient doit être pleinement informé des bénéfices et risques possibles du traitement par Sandimmun Neoral, ainsi que du risque élevé de récidive suite à l'arrêt du traitement.
Les patients souffrant d'une insuffisance rénale, d'une hypertension non contrôlée, d'infections non contrôlées ou d'une malignité quelconque ne doivent pas recevoir Sandimmun Neoral. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. "Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques" ).
Pendant les 6 premières semaines de traitement, la dose quotidienne recommandée s'élève à 3 mg/kg/j, administrée en deux prises séparées. Si l'effet se révèle insuffisant, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, à condition de respecter la mise en garde ci-après, mais elle ne doit pas dépasser 5 mg/kg/j.
Pour le traitement de longue durée, la dose sera ajustée individuellement en fonction de la tolérance.
Lorsqu' aucune amélioration visible ne se produit après 3 mois de traitement, Sandimmun Neoral doit être arrêté.
Sandimmun Neoral peut être administré en association avec des corticoïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens faiblement dosés.
La dose quotidienne de Sandimmun Neoral doit être diminuée lorsque le taux sérique de créatinine augmente de plus de 30% par rapport à la valeur moyenne avant traitement, même s'il se trouve encore dans les limites de la normale (cf. "Surveillance de la fonction rénale" ). Si le taux de créatinine sérique augmente de plus de 50%, une réduction de la dose de 50% s'impose. Le traitement par Sandimmun Neoral doit être arrêté si la réduction de la dose reste sans effet au bout d'un mois.
En cas d'instauration d'un traitement complémentaire par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou en cas d'augmentation de leur posologie, des contrôles plus fréquents de la créatinine sérique sont également nécessaires.
Comme avec d'autres traitements immunosuppresseurs de longue durée, le risque accru de troubles lymphoprolifératifs doit être pris en considération (cf. "Mises en garde et Précautions; 9. Surveillance en vue de la détection précoce de troubles lymphoprolifératifs et de tumeurs solides malignes" ).
4. Syndrome néphrotique
Pour induire une rémission, la dose quotidienne initiale recommandée, administrée en deux prises séparées, est de 5 mg/kg pour les adultes et de 6 mg/kg pour les enfants. Chez ces patients, la ciclosporine peut être utilisée si le taux de créatinine est < 200 µmol/l chez l'adulte et < 140 µmol/l chez l'enfant. La dose initiale ne doit pas excéder 2,5 mg/kg/j (cf. "Contre-indications" ).
Les doses doivent être ajustées individuellement en tenant compte de l'efficacité (protéinurie) et de l'innocuité (créatinine sérique principalement), mais elles ne doivent pas dépasser 5 mg/kg/j chez l'adulte et 6 mg/kg/j chez l'enfant.
Pour le traitement d'entretien, les doses doivent être réduites progressivement jusqu'à la dose minimale efficace.
La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque le taux sérique de créatinine dépasse de plus de 30% la valeur initiale.
Lorsqu'aucun effet n'est constaté après trois mois de traitement par Sandimmun Neoral, celui-ci doit être arrêté.
Lorsque le traitement par Sandimmun Neoral seul est insatisfaisant, l'association de Sandimmun Neoral avec de faibles doses de corticostéroïdes est recommandée, en particulier chez les patients résistants aux corticostéroïdes.
Les patients dont la fonction rénale se traduit par des valeurs initiales anormales (créatinine sérique max. 200/140 µmol/l chez l'adulte resp. l'enfant: dose initiale max. 2,5 mg/kg/j) doivent être surveillés très étroitement.
En raison des altérations de la fonction rénale dues au syndrome néphrotique lui-même, les troubles rénaux induits par Sandimmun Neoral sont parfois difficiles à déceler chez certains patients. Ceci explique pourquoi des altérations rénales structurelles liées à Sandimmun Neoral en l'absence de toute augmentation de la créatinine sérique ont été observées dans de rares cas. C'est pourquoi une biopsie rénale est à envisager chez les patients présentant une néphropathie à lésions minimes cortico-dépendante et chez lesquels le traitement par Sandimmun Neoral a été poursuivi pendant plus d'un an.
Instructions posologiques particulières
Utilisation en pédiatrie
Les expériences avec la ciclosporine chez les enfants sont encore limitées. On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement de nourrissons avec Sandimmun Neoral. Des enfants âgés de plus d'un an ont reçu Sandimmun à la posologie standard sans présenter de problème particulier. Plusieurs études révèlent que des sujets pédiatriques ont nécessité et bien supporté des doses (par kg de poids corporel) de ciclosporine plus élevées que les doses utilisées chez les adultes. Au cas où des troubles sévères de la fonction hépatique préexistent, une surveillance étroite des taux sériques de créatinine (et si possible de ciclosporine) est impérative, de même que l'ajustement de la posologie en conséquence.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La ciclosporine est métabolisée dans une large mesure par le foie. La demi-vie d'élimination terminale varie entre 6,3 heures chez les sujets sains et 20,4 heures chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (cf. "Pharmacocinétique" ). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire pour maintenir le taux sanguin dans la plage cible recommandée (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Utilisation chez les patients âgés (65 ans ou plus)
Dans des études cliniques sur l'emploi de la ciclosporine par administration orale dans la polyarthrite rhumatoïde, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur initiale.
Les études cliniques sur Sandimmun Neoral chez les patients transplantés et les patients psoriasiques ne totalisaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour conclure à une éventuelle différence de réaction chez ces patients par rapport à des patients plus jeunes. De manière générale, la posologie doit être fixée avec prudence chez les patients âgés, compte tenu du fait qu'une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque, que la coexistence d'autres maladies ou que des traitements médicamenteux simultanés sont plus fréquents chez ces patients. Habituellement, on recommande d'initier le traitement par une dose choisie vers l'extrémité inférieure de l'éventail posologique.