Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par Aggrastat, en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires oraux, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.
Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots d'Aggrastat, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement <2,2% et <0,1%. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.
Lors des études pivots, l'administration d'Aggrastat a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire <90'000/mm3), qui est survenue chez 1,5% des patients traités par Aggrastat et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire <50'000/mm3) était de 0,3%. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée d'Aggrastat et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7%), de la fièvre (1,5%) et des céphalées (1,1%).
Tableau résumant les effets indésirables
Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant Aggrastat plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.
Tableau 2: effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation

* Principalement liées au site de cathétérisation.
Description des effets indésirables sélectionnés
Saignements
Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.
Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d'Aggrastat à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeurs selon la classification TIMI a été de 1,4% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 0,8% pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 8,0% pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0% pour Aggrastat en association avec l'héparine et de 2,8% pour l'héparine seule.
Avec le bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à 1% dans le groupe placebo, (p=0,19).
Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4% vs. 2,9%; p=0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) entre le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat et le groupe contrôle.
Les taux de saignements majeurs (2,4% vs. 1.6%, p=0,44) ou mineurs (4,8% contre 6,2%, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.
En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.
Thrombocytopénie
Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par Aggrastat que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'Aggrastat. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire <20'000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.
L'analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénies avec l'Aggrastat (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration d'Aggrastat. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire <10'000/mm3).