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Information professionnelle sur Cetrotide®:Merck (Schweiz) AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: cétrorélix sous forme d'acétate de cétrorélix.
Excipients: D-mannitol (flacon), eau pour préparations injectables (seringue préremplie).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon avec poudre: 0.26-0.27 mg d'acétate de cétrorélix correspondant à 0.25 mg de cétrorélix.
1 seringue préremplie: 1 ml d'eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de l'ovulation prématurée chez les patientes ayant recours à une stimulation ovarienne contrôlée, suivie d'un prélèvement d'ovocytes et de techniques de reproduction assistée.
Dans les études cliniques, Cetrotide a été associé à la gonadotrophine de femme ménopausée (HMG). Cependant l'expérience plus réduite acquise avec la FSH recombinante suggère une efficacité équivalente.

Posologie/Mode d’emploi

Cetrotide ne sera prescrit que par un spécialiste de l'indication concernée (voir Mises en garde et précautions).
Cetrotide est administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale inférieure.
Le site d'injection doit être changé chaque jour.
Pour des remarques concernant la manipulation (voir Remarques particulières).
Le contenu d'un flacon (0.25 mg de cétrorélix) sera administré une fois par jour, à intervalles de 24 heures, soit le matin, soit le soir.
Administration le matin:
Le traitement par Cetrotide 0.25 mg doit commencer le 5ème ou le 6ème jour de la stimulation ovarienne (soit environ 96 à 120 heures après le début de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines, y compris le jour de l'induction de l'ovulation.
Administration le soir:
Le traitement par Cetrotide 0.25 mg doit commencer le 5ème jour de la stimulation ovarienne (soit environ 96 à 108 heures après le début de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines jusqu'au soir précédant le jour de l'induction de l'ovulation.
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescentes:
Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
Patientes âgées:
Il n'existe aucune indication chez les femmes postménopausées.
Patientes souffrant d'insuffisance rénale:
La pharmacocinétique du cétrorélix n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une diminution de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.
Cetrotide est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère.
Patientes souffrant d'insuffisance hépatique:
La pharmacocinétique du cétrorélix n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une diminution de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.

Contre-indications

·Fortes limitations de la fonction rénale.
·Grossesse et allaitement.
·Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients selon la composition, ou à une autre substance de structure apparentée à la GnRH, ou aux hormones peptidiques exogènes.

Mises en garde et précautions

La première injection de Cetrotide doit être réalisée sous la surveillance d'un médecin et dans des établissements permettant la prise en charge immédiate d'éventuelles réactions allergiques/pseudo-allergiques y compris d'un choc anaphylactique avec perte de conscience menaçant le pronostic vital (voir Effets indésirables).
Après la première administration, il est recommandé de maintenir la patiente sous surveillance médicale pendant 30 minutes après l'injection à la recherche d'une réaction allergique/pseudo-allergique y compris choc anaphylactique avec perte de conscience menaçant le pronostic vital (voir Effets indésirables).
Si la patiente a été informée des signes possibles d'une hypersensibilité, de son évolution potentiellement critique ainsi que de la nécessité d'une intervention médicale immédiate, les injections suivantes peuvent être pratiquées par la patiente elle-même ou son partenaire.
Des précautions particulières seront prises chez les femmes présentant des signes d'allergie active, ou des antécédents de prédisposition allergique connue. Le traitement par Cetrotide n'est pas recommandé chez les femmes ayant des épisodes allergiques de forte intensité.
Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne peut survenir pendant ou à la suite d'une stimulation ovarienne (voir Effets indésirables). Cette éventualité doit être considérée comme un risque intrinsèque de la procédure de stimulation par les gonadotrophines. Pour les symptômes et le traitement d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne, se reporter à l'information professionnelle de la préparation à base de gonadotrophines utilisée.
Un traitement de soutien de la phase lutéale sera instauré en fonction des pratiques habituelles du centre concerné.
A l'heure actuelle, l'expérience acquise avec cétrorélix dans le cadre de protocole de stimulation ovarienne répété est limitée. Par conséquent, l'utilisation renouvellée du cétrorélix dans d'autres cycles ne devra avoir lieu qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Interactions

Aucune étude clinique d'interactions avec le cétrorélix n'a été effectuée. Sur la base des études in vitro, il est peu probable d'observer des interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ou subissant une conjugaison ou une glucuroconjugaison.
Cependant, la possibilité d'interactions avec les gonadotrophines ou des médicaments pouvant entraîner une libération d'histamine chez les patientes sensibles ne peut être entièrement exclue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Cetrotide est contre-indiqué pendant la grossesse.
Aucun effet tératogène n'a été constaté chez les rates et les lapines. Des résorptions précoces et une augmentation dose-dépendante des pertes lors de l'implantation ont cependant été observées dans les études menées chez l'animal. Il n'existe pas d'informations concernant l'espèce humaine.
Allaitement
Cetrotide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement
On ne sait pas si Cetrotide passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison de son profil pharmacologique, il est cependant peu probable que le cétrorélix diminue l'aptitude de la patiente à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement par Cetrotide étaient des réactions locales au site d'injections, telles que rougeur, gonflement ou prurit, qui sont généralement provisoires. Dans les études cliniques, ces réactions sont survenues avec une incidence de 9.4% après plusieurs injections de 0.25 mg de Cetrotide.
Les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation de Cetrotide dans les études cliniques de phase III/IV et/ou après commercialisation sont indiqués ci-dessous par système d'organes (MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences y sont définies de la manière suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «peu fréquent» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: Réactions d'hypersensibilité, y compris de réaction pseudo-allergique/anaphylactique, y compris choc anaphylactique avec perte de conscience menaçant le pronostic vital (voir Mises en garde et précautions).
Affections du système nerveux
Peu fréquent: Céphalées.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: Nausées.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, gamma GT, phosphatases alcalines). Les élévations ont atteint des valeurs jusqu'à 3 fois supérieures à la limite supérieure des valeurs normales. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: Syndrome d'hyperstimulation ovarienne d'intensité légère à modérée (WHO-grade I ou II) (voir Mises en garde et précautions).
Peu fréquent: Syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère (WHO-grade III).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Rougeur au point d'application, gonflement au point d'application, prurit au point d'application.
La fréquence des malformations congénitales après utilisation de techniques de reproduction assistée peut être légèrement augmentée par rapport aux grossesses spontanées.
Les anomalies congénitales peuvent être provoquées par des facteurs génétiques ou autres (notamment, mais pas exclusivement, ICSI, FIV, gonadotrophines, progésterone, l'âge de la mère, propriétés des spermes, grossesses multiples). Le lien de causalité entre les anomalies congénitales et un antagoniste de la GnRH est inconnu.

Surdosage

Un surdosage chez l'homme peut provoquer une augmentation de la durée d'action, mais il est peu probable qu'il soit accompagné d'effets toxiques aigus.
Dans le cadre d'études de toxicité aiguë réalisées chez le rongeur, des symptômes de toxicité non spécifiques ont été observés suite à l'administration intrapéritonéale de doses de cétrorélix qui étaient plus de 200 fois supérieures à la dose pharmacologique efficace par voie sous-cutanée.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01CC02
Mécanisme d'action
Le cétrorélix est un antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH). La LH-RH se lie aux récepteurs membranaires des cellules hypophysaires. Le cétrorélix entre en compétition avec la LH-RH endogène concernant la liaison à ces récepteurs. Grâce à ce mécanisme d'action, le cétrorélix influence la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH).
Pharmacodynamique
Le cétrorélix inhibe de façon dose-dépendante la sécrétion de la LH et de la FSH par l'hypophyse. La suppression se produit pratiquement immédiatement et se maintient pendant la poursuite du traitement, sans effet stimulant initial.
Chez la femme, le cétrorélix retarde le pic de LH et par conséquent l'ovulation.
Efficacité clinique
4 études thérapeutiques exploratoires, deux études de recherche de doses et trois études pivotales ont été effectuées sur l'acétate de cétrorélix. Au total, 1009 patientes et 1012 cycles de traitement ont été évalués.
Programme clinique de phase III
Les patientes qui n'ont pas été incluses dans les études présentaient lors de l'examen de dépistage les affections suivantes: un syndrome des ovaires polykystiques, une insuffisance du corps jaune, des troubles de la fonction ovarienne, une endométriose grave de classe III ou de classe IV, un myome utérin sous-muqueux ou des taux de FSH >10 UI/l.
Dans la première étude pivot, Cetrotide 0.25 mg (Cet) et l'agoniste LH-RH buséréline 0.6 mg (Bus) ont été comparés chez 273 patientes (188 Cet, 85 Bus).
Le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de patients qui ont atteint le jour d'administration de hCG. Ce pourcentage était de 96.3% sous cétrorélix et de 90.6% sous buséréline. Pour le paramètre d'efficacité secondaire, c.a.d. la suppression de l'augmentation précoce de LH (LH ≥10 U/l + progestérone ≥1 ng/ml), les taux d'augmentation de LH étaient semblables sous cétrorélix et sous buséréline.
Le nombre de patientes présentant des oocytes mûrs ou en métaphase II, le pourcentage de ces oocytes, le nombre de patientes ayant subi un transfert d'embryon ainsi que le nombre d'embryons obtenus et transférés étaient similaires dans les deux groupes. On a noté 45 grossesses (24%) sous cétrorélix et 25 grossesses (29%) sous buséréline.
Dans la deuxième étude pivot, 346 patientes ont été traitées, lesquelles se différenciaient des patientes de la première étude par les causes de leur infertilité. Ainsi, on observait, sous Cetrotide 0.25 mg, une stérilité du partenaire masculin chez 48% des couples (contre 36% dans la première étude), et une stérilité tubaire chez 42% des couples (contre 38% dans la première étude). Chez 9% des couples, la cause était inconnue (contre 21% dans la première étude).
Pour le paramètre d'efficacité primaire, c.a.d. atteindre le jour du traitement par hCG, 96.2% des patientes ont atteint le but.
Pour l'ensemble des paramètres étudiés, les résultats pour le cétrorélix dans cette étude se situent dans le même domaine que le bras correspondant de l'étude pivot précédente.
Le taux de grossesses dans cette étude était de 21%.
La durée d'action du cétrorélix chez les femmes ayant recours à un traitement de stimulation ovarienne est dose-dépendante. A la dose de 0.25 mg par injection, des injections répétées toutes les 24 heures maintiennent l'effet du cétrorélix.
Chez l'animal comme chez l'homme, les effets hormonaux antagonistes du cétrorélix sont complètement réversibles à l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Le cétrorélix est rapidement résorbé après l'injection sous-cutanée et atteint sa concentration plasmatique maximale en 1 heure environ. Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue du cétrorélix est d'environ 85%.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques in vitro s'élève à 86%.
Le volume de distribution (Vd,surface) est de 1.1 l × kg-1.
Métabolisme
Le cétrorélix est dégradé par les peptidases. Dans les études in vitro, les peptides (1-4) étaient les métabolites les plus fréquents. Selon les données in vitro, les isoenzymes du CYP450 et la glucuronyltransférase ne participent pas au métabolisme.
Elimination
La clairance rénale a été déterminée à 0.1 ml × min-1 × kg-1, la clairance plasmatique totale à 1.2 ml × min-1 × kg-1.
La demi-vie plasmatique terminale moyenne après l'administration intraveineuse et sous-cutanée est respectivement d'environ 12 heures et 30 heures, cette différence indiquant l'impact du processus de résorption au site d'injection. L'administration sous-cutanée de doses uniques (de 0.25 mg à 3 mg de cétrorélix) ainsi que des administrations journalières pendant 14 jours font apparaître une cinétique linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du cétrorélix n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique et rénale.

Données précliniques

Aucun signe d'irritation locale ou d'intolérance due au principe actif n'a été observé chez le chien suite à l'injection intraveineuse, intra-artérielle et paraveineuse de cétrorélix à des doses nettement supérieures à celles qui sont prévues en clinique.
Les études menées chez l'animal ont démontré l'influence dose-dépendante du cétrorélix sur la fertilité, sur la capacité de reproduction et sur la grossesse. Aucun effet tératogène n'est apparu lors de l'administration du principe actif durant la phase sensible de gestation.
Le cétrorélix n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors des essais de mutation génétique ou chromosomique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le cétrorélix étant incompatible avec certaines substances de solutions parentérales usuelles, il ne devra être dissous qu'avec de l'eau pour préparations injectables.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Médicament non ouvert: 2 ans
Médicament reconstitué: La solution doit être immédiatement utilisée après sa préparation.
Remarques concernant le stockage
Conserver ce médicament hors de la portée des enfants.
Ne préparer qu'avec le solvant fourni puis utiliser immédiatement après reconstitution. Conserver au réfrigérateur à 2-8 °C dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler.
Le médicament non ouvert peut être conservé jusqu'à 3 mois à température ambiante (sans dépasser 30 °C), sans être une nouvelle fois réfrigéré.
Le médicament doit avoir atteint la température ambiante avant l'injection. Sortir du réfrigérateur environ 30 minutes avant utilisation.
Remarques concernant la manipulation
Cetrotide ne doit être reconstitué qu'avec le solvant fourni en effectuant délicatement des mouvements circulaires. Ne pas agiter vigoureusement afin d'éviter la formation de bulles.
La solution doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution.
Ne pas utiliser si la solution contient des particules ou si la solution n'est pas limpide.
Prélever entièrement le contenu du flacon. Ceci garantit l'administration d'une dose d'au moins 0.23 mg (Cetrotide 0.25 mg) à la patiente.
La patiente doit être instruite avant la première auto-administration de Cetrotide.

Numéro d’autorisation

56218 (Swissmedic).

Présentation

Cetrotide 0.25 mg
Flacon avec poudre et seringue préremplie avec 1 ml de solvant: 1+1. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Schweiz) AG, Zoug.

Mise à jour de l’information

Janvier 2019.

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