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Information professionnelle sur Medikinet® MR:Salmon Pharma GmbH
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Methylphenidati hydrochloridum.
Excipients:
Medikinet MR 5 mg:
Color.: E 132.
Conserv.: E 200, Excip. pro caps.
Medikinet MR 10 et 20 mg:
Color.: E 127, E 131, E 132.
Conserv.: E 200, Excip. pro caps.
Medikinet MR 30 et 40 mg:
Color.: E 127, E 132.
Conserv.: E 200, Excip. pro caps.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg de Methylphenidati hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH)
Medikinet MR est indiqué pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) évoluant depuis l'enfance dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
Le traitement doit être initié et surveillé exclusivement par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants, des adolescents et des adultes.
L'efficacité de Medikinet MR a été documentée lors du traitement du TDAH dans des essais cliniques contrôlés sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et des adultes âgés de 18 à 65 ans, qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
Une partie des enfants pour lesquels un diagnostic de TDAH était posé présentent des symptômes également à l'âge adulte. En cas d'instauration d'un traitement chez l'adulte, il faut que la symptomatologie ait débuté dès l'enfance.
L'utilisation de Medikinet MR doit être limitée aux patients ayant besoin d'un médicament dont l'effet se prolonge de la prise matinale jusqu'au soir.
Medikinet MR doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
Le diagnostic doit être posé selon les critères du DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
Un traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique
L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement.
Le traitement par Medikinet MR peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue (agitation) et un comportement perturbé en société.

Posologie/Mode d’emploi

Examens préconisés avant le début du traitement
Avant de commencer le traitement par le méthylphénidate, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille et documenter ces données dans une courbe de croissance. Chez les adultes, seul le poids sera consigné.
Posologie chez les enfants à partir de 6 ans et les adolescents
Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à longue durée d'action) est prévu pour une administration orale journalière unique le matin. Medikinet MR doit être pris pendant ou après le petit-déjeuner afin de garantir une libération suffisamment retardée du principe actif ainsi qu'une efficacité optimale. Les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Instructions spéciales pour la prise»).
Medikinet MR, administré en dose unique, permet une exposition globale (AUC) au méthylphénidate, comparable à celle obtenue avec la même dose de comprimés de méthylphénidate administrée 2×/j.
Patients qui prennent déjà du méthylphénidate
La dose de Medikinet MR recommandée aux patients actuellement traités par des comprimés de méthylphénidate 2×/j., est indiquée ci-après.

Dose précédente de méthylphénidate

Dose recommandée de Medikinet MR

10 mg de méthylphénidate 2×/j.

20 mg 1×/j.

15 mg de méthylphénidate 2×/j.

30 mg 1×/j.

20 mg de méthylphénidate 2×/j.

40 mg 1x/j.

Pour d'autres schémas posologiques du méthylphénidate, la dose initiale doit être choisie en fonction du tableau clinique.
Titration de la dose
Le traitement par Medikinet MR nécessite une posologie individuelle dépendant de l'efficacité et de la tolérance. Il convient de débuter la titration de la dose avec la dose la plus faible possible. La dose de Medikinet MR peut être ajustée par paliers de 5 ou 10 mg à intervalles d'une semaine. Une dose journalière maximale de 60 mg ne devrait pas être dépassée.
Posologie chez l'adulte
Poursuite d'un traitement par le méthylphénidate
Medikinet MR doit être pris le matin et à midi pendant ou après un repas afin de garantir une libération suffisamment retardée du principe actif et une efficacité optimale. Les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Instructions spéciales pour la prise»).
Chez les adultes ayant déjà bénéficié d'un traitement par Medikinet MR dans l'enfance ou l'adolescence, le traitement par Medikinet MR peut être initialement poursuivi à la même posologie journalière (mg/jour). Il convient alors de vérifier régulièrement la nécessité ou la possibilité d'une adaptation posologique en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Instauration d'un premier traitement par Medikinet MR chez l'adulte
Chaque traitement par le méthylphénidate nécessite une posologie individuelle dépendant de l'efficacité et de la tolérance, car la réponse individuelle peut varier considérablement. Une titration soigneuse de la dose est par conséquent nécessaire lors de l'instauration d'un premier traitement par Medikinet MR chez l'adulte. Il convient de débuter la titration de la dose avec la dose la plus faible possible.
La dose totale (dose journalière) est répartie en deux prises, le matin et à midi. La dose initiale recommandée est de 10 mg par jour. Si nécessaire, en fonction de la tolérance et du degré observé d'efficacité, la dose journalière peut ensuite être augmentée de manière hebdomadaire par paliers de 10 mg par jour.
L'objectif de la titration individuelle est de déterminer la dose journalière la plus faible possible permettant un contrôle satisfaisant des symptômes.
Par rapport aux enfants et aux adolescents, une dose journalière supérieure peut être nécessaire chez les patients adultes, en fonction du poids corporel du patient. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 1 mg/kg de PC. Quel que soit le poids corporel, une dose journalière maximale de 80 mg de chlorhydrate de méthylphénidate ne doit pas être dépassée, car il n'existe que des expériences limitées issues d'études cliniques menées avec des doses journalières supérieures à 80 mg.
Instructions spéciales pour la posologie
Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée après augmentation de la dose pendant un mois, le traitement doit être interrompu.
En cas d'aggravation des symptômes ou d'apparition d'effets indésirables, réduire la posologie ou, si nécessaire, interrompre le médicament.
En cas de dose suffisamment élevée, l'effet apparaît dans l'heure qui suit la prise et se maintient généralement durant la matinée et jusqu'en début d'après-midi. La nécessité et l'importance d'une éventuelle dose additionnelle de méthylphénidate, sous une forme à libération rapide, dans l'après-midi doit être évaluée en fonction de la symptomatologie clinique. En principe, en raison de la possibilité d'une perturbation du sommeil nocturne, il est recommandé de prendre la dernière dose de méthylphénidate avant 16 h 00.
Le traitement par Medikinet MR devrait être interrompu périodiquement (mais au plus tard après 12 mois) et le bénéfice du traitement doit être réévalué. L'amélioration symptomatique peut se maintenir à la suite d'une interruption temporaire ou définitive du médicament. Le traitement médicamenteux ne doit pas être poursuivi pour une durée indéterminée. En règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté. Des troubles hyperkinétiques peuvent toutefois subsister à l'âge adulte; un traitement par Medikinet MR peut donc être indiqué au-delà de la puberté.
Enfants (<6 ans)
L'utilisation de Medikinet MR n'a pas été étudiée dans des études contrôlées chez l'enfant de moins de six ans. Medikinet MR ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans.
Insuffisance rénale
Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance hépatique n'est disponible.
Patients âgés (>65 ans)
L'utilisation de Medikinet MR chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée dans le cadre d'études contrôlées, il n'existe donc aucune donnée issue d'études contrôlées pour cette population de patient.
Instructions spéciales pour la prise
L'absorption du principe actif méthylphénidate peut être influencée par les repas.
L'absorption du méthylphénidate provenant de Medikinet MR est sensiblement accélérée lors d'une prise à jeun et par conséquent, un effet retard suffisant n'est plus garanti. Il faut en tenir compte lors de l'ajustement de la dose.
Afin d'atteindre une efficacité optimale et d'empêcher des pics plasmatiques élevés, Medikinet MR doit être pris avec ou après un repas afin de garantir une longue durée d'action.
Les capsules doivent être prises avec un peu de liquide. Ce faisant, les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Posologie chez les enfants et chez l'adulte»).
Il est également possible d'ouvrir la capsule et de saupoudrer le contenu sur une petite quantité (cuillère à soupe) de compote de pommes ou de yaourt, puis de le prendre immédiatement. Cette préparation ne doit pas être conservée pour une prise ultérieure. Après la prise du contenu de la capsule avec de la compote de pommes ou du yaourt, le patient doit boire un liquide, p.ex. de l'eau.

Contre-indications

·Crises d'angoisse, tension psychique et agitation prononcées, car le méthylphénidate peut renforcer ces symptômes;
·diagnostic ou anamnèse de dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendance suicidaire, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité borderline, car le méthylphénidate peut aggraver ces états;
·abus d'alcool et de drogue;
·antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Tourette;
·glaucome;
·chez les patients présentant une hypertrophie prostatique avec formation d'urine résiduelle;
·phéochromocytome;
·hyperthyroïdie;
·troubles du rythme cardiaque;
·maladies cardiovasculaires préexistantes, y compris hypertension sévère, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies potentiellement mortelles et canalopathies (maladies causées par un dysfonctionnement des canaux ioniques);
·maladie artérielle occlusive périphérique;
·maladies cérébrovasculaires préexistantes comme anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral;
·traitement par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un iMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»);
·hypersensibilité connue au méthylphénidate ou à l'un des autres composants du médicament;
·Medikinet MR ne doit pas être pris chez les patients présentant un déficit marqué connu de l'acidité gastrique et un pH supérieur à 5,5 dû à la prise d'antagonistes des récepteurs H2 ou d'antiacides, car une libération rapide de la totalité du principe actif pourrait avoir lieu.

Mises en garde et précautions

Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants et des adultes présentant des anomalies cardiaques structurelles traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate. De tels événements ont également été observés de manière isolée chez des patients que l'on soupçonnait de présenter des affections cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne doit pas être administré aux patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques menées chez des enfants et des adultes ont révélé que le méthylphénidate pouvait, par rapport au placebo, faire augmenter la fréquence cardiaque au repos ainsi que les tensions artérielles systoliques et diastoliques pendant la journée. Au cours d'une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants, il a été relevé, à la fin de l'étude, que Medikinet MR ne faisait pas augmenter la fréquence cardiaque au repos par rapport au placebo; la fréquence cardiaque au repos était augmentée de 3 battements par minute en moyenne, aussi bien sous Medikinet MR que sous le placebo. Chez les adultes, une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque au repos de 3 à 5 battements par minute a été observée sous Medikinet MR, contre 2 à 3 battements par minute sous le placebo.
Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants, les modifications moyennes de la tension artérielle sous Medikinet MR étaient, à la fin de l'étude, de 3 mmHg (systolique) et 0 mmHg (diastolique), contre en moyenne 2 mmHg (systolique) et 1 mmHg (diastolique) sous le placebo. Chez les adultes, les modifications moyennes de la tension artérielle étaient d'environ 3 mmHg (systolique) et de 0 à 1 mmHg (diastolique) sous Medikinet MR, et de 1 à 2 mmHg (systolique) et -0,5 à 2 mmHg (diastolique) sous le placebo.
La prudence est donc de mise lors du traitement de patients dont l'état général est susceptible d'être affecté par une augmentation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque.
Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les enfants et les adultes que l'on prévoit de traiter par Medikinet MR, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de dose ou à intervalles adaptés (mais au moins tous les 6 mois) et après si cela s'avère cliniquement indiqué.
Chez les enfants et les adultes qui montreraient pendant un traitement par Medikinet MR des symptômes de types palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
Au cours d'un traitement de durée prolongée, il convient de réaliser des analyses hématologiques périodiques (hémogramme et différentiel leucocytaire ainsi que numération plaquettaire).
Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux. Avant de commencer un traitement par stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique visant à déterminer s'il a des tics. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte.
Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par le méthylphénidate ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des enfants et des adolescents nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut donc procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de ces changements mais aussi des signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament.
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux et/ou le traitement de dépressions.
Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de stimulants dans le cadre du traitement du TDAH de patients chez lesquels un trouble bipolaire concomitant pourrait exister, mais qui se trouvent actuellement dans un intervalle euthymique ou stable, car un épisode maniaque peut survenir chez ce type de patients. Avant de débuter un traitement par des stimulants, il convient, chez les patients présentant des troubles dépressifs concomitants, de clarifier très soigneusement s'il existe un risque de trouble bipolaire. Parmi les méthodes de clarification figure la prise d'anamnèse psychiatrique détaillée, y compris l'anamnèse familiale concernant la tendance au suicide, les troubles bipolaires et les dépressions. Une surveillance rigoureuse et permanente de ces patients est indispensable.
Des symptômes psychotiques (p.ex. hallucinations) ou maniaques ont été observés lors du traitement par le méthylphénidate chez des patients présentant des antécédents d'affection psychotique ou de manie. Si de tels symptômes surviennent, il convient d'examiner soigneusement si Medikinet MR joue un rôle causal; un arrêt du traitement peut être indiqué (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients commençant un traitement par le méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant, on a signalé une apparition ou un renforcement inattendu de l'agressivité pendant le traitement par le méthylphénidate. Une interruption de traitement pourra être envisagée (voir «Effets indésirables»).
Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a alors rapporté des troubles de l'accommodation et une vision floue.
Chez les enfants de moins de 6 ans, il n'y a pas de données suffisantes concernant l'efficacité, la sécurité et la posologie.
Syndrome sérotoninergique
Tout comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut survenir sous méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est administré de manière concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome s'accompagnant d'une éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes.
Il faut alors arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
Pour les interactions avec les agonistes alpha-2 d'action centrale comme la clonidine, voir «Interactions».
Priapisme
Dans le cadre d'un traitement par des produits contenant du méthylphénidate, de très rares cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ayant nécessité une intervention médicale immédiate, et occasionnellement une intervention chirurgicale (cf. «Effets indésirables»), ont été rapportés. Aucun cas de priapisme n'a été rapporté au début du traitement, mais il se développait quelques temps après la prise du médicament, souvent à la suite d'une augmentation de la dose. Le priapisme est survenu également au cours de périodes exemptes de méthylphénidate (pause thérapeutique ou interruption du traitement). Les patients qui expérimentent des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement consulter un médecin.
Convulsions
Certains éléments cliniques indiquent que le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez des patients ayant des antécédents de crises d'épilepsies ou présentant des résultats anormaux préexistants à l'EEG non accompagnés de crises d'épilepsie ou, dans de très rares cas, chez des patients n'ayant fait aucune crise d'épilepsie auparavant et sans indices à l'EEG. Il convient d'arrêter le médicament en cas de survenue de convulsions.
Arrêt
Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains patients.
Lors d'un arrêt consécutif à une utilisation abusive, une surveillance étroite est nécessaire, car des dépressions graves peuvent survenir dans ce cas-là.
Dépistage de drogues
Les médicaments contenant du méthylphénidate peuvent induire de faux-positifs au niveau des taux d'amphétamines analysés en laboratoire, en particulier lors de l'utilisation de méthodes de tests immunologiques.

Interactions

Administration concomitante d'agonistes alpha-2 à action centrale (p.ex. la clonidine)
Des effets indésirables graves ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine, y compris des cas de mort subite. La sécurité de l'utilisation du méthylphénidate en association avec la clonidine ou d'autres agonistes alpha-2 à effet central n'a pas été systématiquement étudiée à ce jour.
Administration concomitante avec des substances hypertensives
Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Medikinet MR doit être administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs.
Le méthylphénidate peut réduire l'efficacité des antihypertenseurs.
Administration concomitante de médicaments sérotoninergiques
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée après utilisation concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques.
Font entre autres partie des médicaments sérotoninergiques les triptans, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), le lithium, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine ou le millepertuis (Hypericum perforatum), ou des médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène), le principe actif antibiotique linézolide ou des précurseurs de la sérotonine (comme les suppléments à base de tryptophane).
L'utilisation concomitante de Medikinet MR et d'un médicament sérotoninergique n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
Le syndrome sérotoninergique est une situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les symptômes peuvent par exemple comprendre altérations de l'état mental, instabilité du système autonome, symptômes neuromusculaires, convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux. Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques.
Il est important d'identifier rapidement ces symptômes. En cas de suspicion de survenue d'un syndrome sérotoninergique, il faut arrêter immédiatement le méthylphénidate et instaurer un traitement approprié (voir «Mises en garde et précautions»).
Anesthésiques halogénés: Au cours d'une opération, il existe un risque d'augmentation soudaine de la pression artérielle. En cas d'opération chirurgicale prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l'opération.
Des rapports indiquent que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme des anticoagulants de type coumarinique, des anticonvulsivants (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). À l'instauration ou à l'arrêt du méthylphénidate, il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose du médicament administré de manière concomitante et de doser la concentration plasmatique du principe actif (p.ex. déterminer le temps de coagulation pour la coumarine).
Administration concomitante d'alcool
L'alcool peut exacerber les effets indésirables des médicaments psychotropes (dont Medikinet MR) sur le système nerveux central. C'est pourquoi il est conseillé de renoncer à la consommation d'alcool pendant le traitement.

Grossesse/Allaitement

Grossesse:
Aucune étude clinique sur la sécurité d'emploi du méthylphénidate n'a été réalisée chez la femme enceinte. Dans des expérimentations animales menées chez le rat et le lapin, le méthylphénidate à des doses thérapeutiques ne s'est pas avéré tératogène (voir «Données précliniques»).
Medikinet MR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement:
On ignore si le méthylphénidate et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Pour des raisons de sécurité, les mères qui allaitent doivent renoncer à prendre Medikinet MR.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Medikinet MR peut provoquer une somnolence et des vertiges. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules, de l'utilisation de machines et de toute autre activité potentiellement dangereuse.

Effets indésirables

Définition des fréquences:
«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1000); «très rares» (<1/10'000).
Effets indésirables des préparations à base de méthylphénidate
Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme des effets de classe.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment sont les suivants:
Infections et infestations: rhinopharyngite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, faiblesse affective, agressivité, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal, agitation, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence, tremblements.
Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
Affections vasculaires: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d'estomac et vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, maux de dents.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit, éruptions cutanées, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, sentiment d'agitation, hyperhidrose, ralentissement de la croissance en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
Investigations: modifications de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement à la hausse), perte de poids.
Indépendamment de leur fréquence, les effets indésirables cliniquement importants ou graves associés aux médicaments contenant du méthylphénidate sont les suivants:
Affections psychiatriques: suicide, tentatives de suicide, pensées suicidaires, comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles, logorrhée.
Affections du système nerveux: mouvements choréiformes, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraines, syndrome malin des neuroleptiques.
Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
Affections cardiaques: mort cardiaque subite, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
Affections gastro-intestinales: trouble de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
Affections du rein et des voies urinaires: hématurie.
Affections des organes de reproduction et du sein: gynécomastie, priapisme.
En outre, des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de Medikinet MR.
Données issues d'études cliniques:
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours d'études menées soit chez des enfants soit chez des adultes et peuvent être pertinentes pour les deux collectifs de patients.
Patients pédiatriques
La sécurité du méthylphénidate a été étudiée au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et menées auprès de 167 patients pédiatriques (enfants et adolescents) présentant un TDAH. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans le cadre de ces études chez ≥1% des patients pédiatriques (enfants et adolescents) traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo chez ≥1% des patients (enfants et adolescents) traités par le méthylphénidate

Classes de systèmes d'organes
Effets indésirables médicamenteux

Méthylphénidate
(N=124)*
%

Placebo
(N=122)*
%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Manque d'appétit

3,2

0

Affections psychiatriques

Tristesse

2,4

0

Affections du système nerveux

Céphalées

4,8

4,1

Difficultés d'endormissement

2,4

0

Spasme palpébral

1,6

0

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

3,2

1,6

* N >167, car, en raison de la conception croisée de l'une des études, la population de patients concernée doit être comptabilisée deux fois.
La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée.
Patients adultes
La sécurité du méthylphénidate a été examinée chez 525 patients adultes présentant un TDAH qui participaient à deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans le cadre de ces études chez ≥1% des patients traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo chez ≥1% des patients adultes traités par le méthylphénidate

Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable médicamenteux

Méthylphénidate
(N=327)
%

Placebo
(N=198)
%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Manque d'appétit

2,1

1,5

Affections psychiatriques

Agitation

6,1

4,0

Humeur dépressive

3,7

2,0

Trouble de l'endormissement

3,7

0,5

Agressivité

2,1

1,0

Trouble du sommeil

2,1

2,0

Déréalisation

1,2

0,5

Trouble de la continuité du sommeil

1,2

0,5

Sautes d'humeur

1,2

0

Nervosité

1,2

2,5

Affections du système nerveux

Céphalées

5,5

3,5

Sensation de vertiges

3,1

2,5

Troubles de l'attention

1,8

0,5

Tremblements

1,5

1,0

Affections cardiaques

Palpitations

5,2

1,5

Tachycardie

1,5

0

Affections gastro-intestinales

Sécheresse buccale

4,0

0

Nausées

3,7

0,5

Diarrhée

1,5

1,5

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose

2,1

1,0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

2,8

2,5

Irritabilité

1,8

0,5

Malaise

1,5

0,5

Soif

1,5

0

Effet rebond

1,2

0

Investigations

Diminution du poids

2,1

0

La plupart des effets indésirables médicamenteux étaient de gravité légère à modérée.
Données issues d'études ouvertes – Effets indésirables rapportés avec une fréquence ≥1%
La sécurité du méthylphénidate a été étudiée au cours d'une étude clinique ouverte menée chez 468 patients adultes présentant un TDAH.
Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans cette étude chez ≥1% des patients traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours d'une étude ouverte chez ≥1% des patients adultes traités par le méthylphénidate

Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable médicamenteux

Méthylphénidate
(N=468)
%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

1,7

Affections psychiatriques

Agitation

1,1

Affections du système nerveux

Céphalées

1,7

Données issues d'études en double aveugle et ouvertes – Effets indésirables rapportés avec une fréquence <1%
D'autres effets indésirables, survenus au cours des études cliniques en double aveugle et ouvertes avec une fréquence <1% chez des patients pédiatriques et adultes traités par le méthylphénidate, et non mentionnés dans les tableaux 1, 2 et 3, sont énumérés ci-dessous.
Infections et infestations
Bronchite, gastroentérite, éruption pustuleuse, sinusite, infection dentaire.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Tumeur du sein.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, augmentation de l'appétit, fringales, polydipsie, perte pondérale anormale.
Affections psychiatriques
Apathie, pleurs, état amorphe, dysphorie, énurésie nocturne, réaction aiguë au stress, labilité affective, dissociation, éveil anticipé, excitabilité, comportement impulsif, état larmoyant, retard psychomoteur, anxiété, agitation, tension nerveuse, trouble de la communication, crise de panique, perte de la libido, tics.
Affections nerveuses
Logorrhée, diminution du niveau de conscience, vertige orthostatique, dysesthésie, augmentation du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, sciatalgie, somnolence, dyskinésie, migraine, paresthésie, hypoesthésie.
Affections oculaires
Trouble de l'accommodation, blépharospasme, photophobie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleurs auriculaires, acouphène, vertige.
Affections cardiaques
Angor instable, extrasystoles.
Affections vasculaires
Flush, thrombose, fluctuation de la tension artérielle, hypertension, froideur dans les extrémités, irrigation sanguine périphérique de mauvaise qualité.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Maux de gorge, hypertrophie des amygdales, asthme, dysphonie, épistaxis, rhinorrhée, respiration anomale, tachypnée.
Affections gastro-intestinales
Douleurs dentaires, douleurs gastriques, gêne à l'estomac, douleurs gastro-intestinales, hypoesthésie buccale, hypersalivation, vomissements, gêne abdominale, abdomen distendu, flatulences.
Affections hépatobiliaires
Stéatose alcoolique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Erythème, boutons de fièvre, éruption, comédon, dermite allergique, sécheresse cutanée, névrodermite, prurit, réaction cutanée, gonflement du visage, éruption généralisée, séborrhée, alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fibromyalgie, crampes musculaires, tension musculaire, troubles musculosquelettiques, douleur dans une extrémité, syndrome des jambes sans repos, myalgie, arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Troubles mictionnels, affection vésicale, pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Métrorragie, oligoménorrhée, ménorragie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, douleur thoracique, sensation d'ébriété, syndrome pseudo-grippal, sensation de corps étranger, sensation de pression, sensation d'oppression, soif diminuée, gêne thoracique, faim, vision floue, détérioration de la vue.
Investigations
Prolongation du temps de céphaline activée, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, diminution du phosphore sanguin, diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, diminution de la thyréostimuline sanguine, augmentation des triglycérides sanguins, augmentation de l'acide urique sanguin, augmentation de la gamma-glutamyl-transpeptidase, augmentation du volume globulaire moyen, anomalies aux tests de la fonction thyroïdienne, augmentation des transaminases, augmentation du poids, augmentation de la tension artérielle diastolique, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Lésions, intoxications et complications d'intervention
Chute, accident de la route.
Caractéristiques socio-environnementales
Problèmes liés à l'éducation, abus tabagique.
La plupart des effets indésirables médicamenteux étaient de gravité légère à modérée.
Expériences post-commercialisation
Les effets indésirables identifiés après la commercialisation du méthylphénidate comme étant des effets indésirables sont listés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence sur la base des taux de rapports spontanés. Les catégories de fréquences sont déterminées selon la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10.
Fréquents: ≥1/100 à <1/10.
Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100.
Rares: ≥1/10'000 à <1/1000.
Très rares: <1/10'000, y compris cas isolés.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions d'hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Cas isolés: logorrhée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, thrombocytopénie et anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit, le plus souvent transitoire.
Affections du système nerveux
Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement mais peuvent généralement être contrôlés grâce à une réduction de la dose et/ou à l'omission de la dose supplémentaire non retard de l'après-midi ou du soir.
Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges, dyskinésie.
Très rares: hyperactivité, convulsions, mouvements choréo-athétosiques, tics ou exacerbation de tics existants, syndrome de Gilles de la Tourette, psychoses toxiques (avec en partie des hallucinations optiques et tactiles), humeur dépressive transitoire, artérite cérébrale et/ou occlusion d'une artère cérébrale.
De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été signalés. Toutefois, les patients concernés avaient également pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est incertain.
Affections oculaires
Rares: troubles de l'accommodation et vision floue.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie, palpitations, arythmies, variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement dans le sens d'une augmentation).
Rares: angine de poitrine.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées et vomissements. Ceux-ci apparaissent généralement en début de traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture.
Sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Très rares: troubles de la fonction hépatique, pouvant aller de l'augmentation des transaminases jusqu'au coma hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash, exanthème, prurit, urticaire, fièvre, alopécie (tête).
Très rares: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliative, érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie.
Très rares: crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: en cas de traitement prolongé chez l'enfant, une réduction modérée de la prise de poids ainsi qu'un léger retard de croissance peuvent survenir.

Surdosage

Il faut également tenir compte de la part à libération différée des formulations à base de méthylphénidate lors du traitement de patients présentant un surdosage.
Signes et symptômes
Parmi les signes et symptômes d'un surdosage de méthylphénidate résultant principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, on trouve vomissements, agitation, secousses musculaires, convulsions suivies de coma, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), transpiration excessive, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase et sécheresse buccale.
Traitement
Lors du traitement d'un surdosage, il faut prendre en considération qu'environ 4 à 6 h après la prise de Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active), une seconde libération de méthylphénidate survient. La prise en charge consiste en des mesures de soutien et un traitement symptomatique des événements menaçant le pronostic vital (p.ex. crise hypertensive, arythmies cardiaques, convulsions). Les mesures de soutien doivent empêcher toute automutilation du patient et le protéger de tout stimulus extérieur qui pourrait aggraver l'hyperstimulation déjà existante.
Si les signes et les symptômes ne sont pas trop graves et que le patient est conscient, l'estomac peut être vidé par des vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Avant de réaliser le lavage gastrique, il faut contrôler l'agitation et les convulsions et libérer les voies aériennes. L'efficacité du charbon activé n'a pas été prouvée.
Des soins intensifs sont indispensables pour le maintien de la circulation sanguine et de la respiration. Pour réduire une éventuelle hyperpyrexie, des mesures extérieures de refroidissement peuvent s'avérer nécessaires.
L'efficacité d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse n'a pas été prouvée lors d'un surdosage de méthylphénidate.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06BA04
Mécanisme d'action/Pharmocodynamique
Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central avec un effet marqué sur les activités mentales et motrices. Son mode d'action chez l'homme n'est pas complètement élucidé, mais on suppose que l'effet stimulant repose sur une activation corticale et peut-être sur une stimulation du système réticulé activateur. Le mécanisme par lequel le méthylphénidate agit au niveau mental et comportemental chez l'enfant n'a pas été élucidé complètement et aucune preuve concluante ne permet de démontrer la relation entre ces effets et l'état du système nerveux central.
Efficacité clinique
Après l'obtention de l'autorisation pour le traitement du TDAH chez l'enfant, Medikinet MR a été étudié au cours de deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des adultes présentant un TDAH: 363 patients ont été examinés dans le cadre de l'étude EMMA (1) sur une durée de traitement de 24 semaines. Au cours de l'étude QUMEA (2), 162 patients ont été traités sur une durée totale de 20 semaines. Après une phase en double aveugle de 8 semaines, tous les patients ont été traités par Medikinet MR dans une phase ouverte pour les 12 semaines suivantes. Le critère principal d'évaluation des deux études était la diminution du score WRI (Wender Reimherr Interview = WRAADDS). L'évaluation a eu lieu respectivement à la semaine 24 (étude 1) et à la semaine 8 (étude 2).
La dose journalière était initialement de 10 mg par jour, titrée par paliers hebdomadaires de manière individuelle, en fonction de l'efficacité et de la tolérance (étude 1), ou débutait avec 0,5 mg/kg de PC (étude 2). Une dose de 60 mg par jour (étude 1) ou de 1 mg/kg de PC (étude 2) ne devait pas être dépassée. À la fin de la première étude, la dose de méthylphénidate était en moyenne inférieure, 0,55 mg/kg de PC (dose journalière administrée au min. 10 mg, au max. 60 mg), comparée à la deuxième étude, dans laquelle la moyenne était de 0,9 mg/kg de PC (dose journalière administrée au min. 20 mg, au max. 120 mg). Un effet plus important pour l'ensemble de la population de l'étude a été calculé lors de l'administration d'une dose moyenne plus élevée (0,9 mg/kg de PC), comme cela était le cas au cours de l'étude QUMEA. Les expériences menées avec des doses journalières supérieures à 80 mg par jour sont limitées dans le cadre des études cliniques, seuls 2 patients ayant été traités par 120 mg/jour.
Effets de la dose/du sexe
Sur la base des résultats de la première étude (EMMA), des différences liées au sexe en termes de réponse au méthylphénidate ne peuvent être exclues et les femmes pourraient bénéficier de doses plus faibles. Dans le cadre de cette étude, l'efficacité était mise en évidence chez les hommes uniquement dans les intervalles posologiques les plus élevés, à des doses de méthylphénidate (MPH) >0,7 mg/kg de PC. Chez les femmes, en revanche, l'efficacité était déjà démontrée dans les intervalles posologiques bas (<0,3 mg/kg de PC) ou moyens (0,3 à 0,7 mg/kg de PC). Sur le plan de la réduction des symptômes, aucun effet significatif n'a été démontré chez les femmes faisant partie des groupes traités par les doses plus élevées et quant au taux de réponse, l'efficacité, dans ce groupe, était comparable à celle observée dans le groupe recevant des doses plus faibles.
Dans le cadre de la deuxième étude (QUMEA), ces effets liés au sexe n'ont pas pu être confirmés avec certitude, car aucune dose située dans l'intervalle posologique inférieur n'a pas été administrée et seuls quelques patients ont été traités dans l'intervalle posologique moyen. Dans le groupe traité par les doses les plus élevées, le taux de réponse chez les femmes était significativement supérieur pour le méthylphénidate par rapport au placebo. Chez les hommes, le résultat obtenu n'était pas significatif. Concernant le critère principal d'évaluation (réduction du score WRI à la semaine 8), une diminution significative du score a été mise en évidence à la fois chez les femmes et chez les hommes, par rapport au placebo.
Les données suivantes s'appliquent à l'ensemble de la population étudiée:
Sur le plan de la réduction du score WRI total dans l'étude EMMA, à la semaine 24, on a constaté une modification par rapport à la valeur initiale de -18,88 pour le méthylphénidate et -13,99 pour le placebo. Cela correspond à un ratio d'effet de 0,39; IC à 95% (0,18, 0,63, pour la taille de l'effet) p = 0,002 (ANOVA utilisant le LOCF pour les valeurs manquantes).
Dans le cadre de l'étude QUMEA, la modification par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 8 était de -13,2 pour le méthylphénidate et -6,2 pour le placebo. Cela correspond à un ratio d'effet de 0,54; IC à 95% (0,22, 0,85, pour la taille de l'effet) p = 0,0001 (ANOVA utilisant le LOCF pour les valeurs manquantes).
Les taux recalculés de patients répondeurs étaient les suivants:
Répondeurs: patients ayant atteint une réduction supérieure ou égale à 30% au score WRAADDS et n'ayant pas interrompu leur participation à l'étude.
Non-répondeurs: patients ayant atteint une réduction minime au score WRAADDS ou ayant interrompu leur participation à l'étude, quelle qu'en soit la raison (aucune valeur disponible à la semaine 24 ou à la semaine 8).
Dans le cadre de l'étude EMMA, le taux recalculé de patients répondeurs était de 128 (53%) dans le groupe sous méthylphénidate contre 44 (37%) dans le groupe sous placebo (semaine 24, test de Fisher exact, bilatéral, 0,0051). Dans le cadre de l'étude QUMEA, le taux recalculé de patients répondeurs à la semaine 8 était de 41 (49%) contre 14 (18%) (méthylphénidate contre placebo, test de Fisher exact, bilatéral, p <0,0001).
Medikinet MR a été étudié au cours d'une autre étude clinique randomisée, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy Study – étude COMPAS) menée chez 433 patients adultes. Cette étude a été menée avec Medikinet MR, qui est, au niveau national en Allemagne, autorisé sous le nom de «Medikinet adult».
En plus de l'administration journalière de Medikinet MR ou de placebo, les participants ont bénéficié soit d'une thérapie cognitivo-comportementale en groupe, soit d'une prise en charge clinique générale accompagnée de propositions individuelles de consultations. Le traitement était poursuivi sur une durée totale de 52 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la réduction de la symptomatologie du TDAH, mesurée par la diminution des valeurs obtenues au score de Conners (CAARS-O: L) entre l'état initial et après 12 semaines de traitement.
En fin de compte, sur le plan de l'amélioration de la symptomatologie du TDAH, la supériorité d'une association de thérapie de groupe ou de prise en charge clinique et de Medikinet MR a pu être démontrée, par rapport à la même association avec le placebo.
Les symptômes du TDAH se sont considérablement amendés sous Medikinet MR (n = 210; score moyen ajusté à l'indice du TDAH: 16,2; ratio de l'effet de taille = −0,81) par rapport au placebo (n = 209; score moyen ajusté à l'indice du TDAH: 17,9; ratio de l'effet de taille = −0,50). La différence était statistiquement significative (différence en termes de score à l'indice du TDAH entre Medikinet MR et le placebo: –1,7; IC à 97,5%: −3,0 à −0,4; IC à 95%: −2,8 à −0,6; p = 0,003).
La dose journalière moyenne (DS) des 179 patients traités par Medikinet MR était de 48,8 (20,2) mg.
L'étude COMPAS a démontré que des interventions psychologiques en conditions contrôlées chez les adultes, associées à la prise de Medikinet MR, produisaient un meilleur effet thérapeutique (sur une durée totale de 52 semaines), qui si elles étaient associées à un placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'adulte, lorsque la prise a lieu le matin après le petit déjeuner, la partie non retardée de la capsule est libérée rapidement et atteint un taux initial de concentration maximale après environ 2 heures en moyenne. Après le passage gastrique dans l'intestin grêle, le méthylphénidate de la partie retardée de la capsule est libéré et mène à la formation d'un plateau d'une durée variant entre 3 et 4 h. Au cours de ce plateau, la concentration ne descend pas en dessous de 75% de la concentration maximale atteinte. Lors d'une prise journalière unique, Medikinet MR minimise les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales par rapport à la prise deux fois par jour du méthylphénidate à libération rapide. La partie résorbée du méthylphénidate lors de la prise journalière unique est comparable aux formulations conventionnelles à libération rapide, administrées en deux prises quotidiennes.
Medikinet MR conjugue les avantages d'une libération rapide avec la formation d'un plateau persistant longtemps.
Influence de la prise concomitante de nourriture
Medikinet MR doit être pris pendant ou après un repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions spéciales pour la prise»).
Distribution
Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Leur taux de liaison aux protéines est faible (10 à 33%). Le volume de distribution apparent est approximativement de 13,1 l/kg.
Métabolisme
Le méthylphénidate est métabolisé de manière rapide et extensive. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique, sont atteintes environ 2 à 3 h après administration de méthylphénidate et sont 30 à 50 fois plus élevées que celles du principe actif inchangé. La demi-vie de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique est environ deux fois plus longue que celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement au principe actif inchangé.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clairance systémique moyenne est de 10 l/h/kg. Après administration par voie orale, 78 à 97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1 à 3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (<1%). La majeure partie d'une dose (60 à 86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants hyperactifs
La pharmacocinétique du méthylphénidate chez l'enfant hyperactif ne présente pas de différence par rapport à celle chez l'adulte sain.
Insuffisance rénale
Des données relatives à l'élimination chez des patients avec une fonction rénale normale laissent supposer que l'excrétion rénale du méthylphénidate inchangé n'est pratiquement pas diminuée lors d'une insuffisance rénale. L'élimination rénale du métabolite acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique peut toutefois être réduite.

Données précliniques

Toxicité de reproduction
Dans une étude de reproduction effectuée chez le lapin avec le méthylphénidate, des cas de spina bifida et de malrotations des extrémités postérieures ont été observés dans deux portées, à une dose de 200 mg/kg/j. Cette dose était environ 116 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 60 mg.
Une deuxième étude a été réalisée avec une dose élevée (300 mg/kg/j.) considérée comme toxique pour la mère. Aucun cas de spina bifida n'a cependant été observé dans 12 portées ayant survécu (92 fœtus).
Dans des expérimentations animales chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j. (44 fois supérieure à la DMRH) a entraîné le développement d'une toxicité fœtale qui s'est manifestée par une incidence accrue de fœtus présentant une ossification retardée du crâne et de l'os hyoïde, et de fœtus présentant des côtes courtes surnuméraires.
Carcinogénicité
Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/j. (environ 35 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain). Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques et la signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.
Des études similaires chez le rat n'ont montré aucun indice de carcinogénicité.
Mutagénicité
Dans un test in vitro (cellules de CHO), une fréquence accrue d'échange de chromatides-sœurs et d'aberrations chromosomiques a été constatée. Deux autres études in vitro (test d'AMES et test de mutation sur le lymphome de souris) n'ont révélé aucun effet mutagène.
Dans une étude in vivo (test du micronoyau, même race de souris que dans l'étude sur la carcinogénicité) avec administration de doses s'élevant jusqu'à 250 mg/kg, aucun effet clastogène ou aneugène n'a été observé.
Évolution du comportement des adolescents
Dans les expérimentations animales chez le jeune rat, la prise orale répétée de méthylphénidate a entraîné une diminution de l'activité motrice à une dose de 50 mg/kg/j. (29 fois supérieure à la DMRH), à rapporter à l'activité pharmacocinétique excessive du méthylphénidate. Par ailleurs chez les rattes femelles, un déficit de l'acquisition d'apprentissages spécifiques a été constaté à la dose maximale de 100 mg/kg/j. (58 fois supérieure à la DMRH). La signification clinique de ces événements n'est pas connue.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le méthylphénidate peut induire des résultats de laboratoire faussement positifs pour les amphétamines, en particulier avec les «tests de dépistage par immuno-essai».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Medikinet MR dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56847 (Swissmedic).

Présentation

Medikinet MR capsules à 5 mg: emballages de 20, 30, 50 ou 100 capsules [A+]
Medikinet MR capsules à 10 mg: emballages de 20, 30, 50 ou 100 capsules [A+]
Medikinet MR capsules à 20 mg: emballages de 20, 30, 50 ou 100 capsules [A+]
Medikinet MR capsules à 30 mg: emballages de 20, 30, 50 ou 100 capsules [A+]
Medikinet MR capsules à 40 mg: emballages de 20, 30, 50 ou 100 capsules [A+]

Titulaire de l’autorisation

Salmon Pharma GmbH, 4002 Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

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