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Information professionnelle sur Fosavance®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Alendronate sous forme de trihydrate sodique d'alendronate, cholécalciférol.
Excipients: Comprimés: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés hebdomadaires: 70 mg d'alendronate sous forme de trihydrate sodique d'alendronate 91,37 mg et 70 µg ou 140 µg de cholécalciférol correspondant à 2'800 UI ou 5'600 UI de vitamine D.

Indications/Possibilités d’emploi

Fosavance est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes après la ménopause et chez les hommes lorsqu'un apport adéquat de vitamine D n'est pas garanti.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement de l'ostéoporose
La posologie recommandée est d'un comprimé hebdomadaire de 70 mg/2'800 UI par semaine. La durée optimale d'utilisation n'a pas été déterminée. Chez tous les patients sous traitement aux bisphosphonates, la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée sur une base périodique (voir sous «Efficacité clinique»). Les patients doivent recevoir en même temps du calcium et/ou de la vitamine D si l'apport alimentaire est insuffisant (voir la section «Mises en garde et précautions»). L'apport de vitamine D sous forme de préparations de vitamines et de compléments alimentaires doit être pris en compte par le médecin. Chez les patients sans apport de vitamine D d'autres sources, la posologie recommandée est d'un comprimé hebdomadaire de 70 mg/5'600 UI par semaine. Les comprimés Fosavance de 70 mg/2800 UI et de 70 mg/5600 UI correspondent à une dose hebdomadaire de vitamine D équivalente à une dose journalière de 400 UI ou de 800 UI.
Fosavance devrait être pris au moins ½ heure avant le premier repas, la première boisson ou d'autres médicaments, avec un grand verre d'eau (du robinet), parce que d'autres boissons (p.ex. l'eau minérale, les jus de fruits ou le café), les aliments et certains médicaments sont susceptibles d'influencer l'absorption d'alendronate (voir sous «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Pour faciliter le transport dans l'estomac et prévenir le risque d'irritations/d'effets indésirables au niveau de l'oesophage (voir sous «Mises en garde et précautions»):
·Fosavance ne doit être avalé qu'après le lever, avec un grand verre d'eau plein;
·les patients ne doivent pas mâcher le comprimé et ils doivent éviter que celui-ci ne se dissolve dans la bouche;
·après la prise de Fosavance, les patients ne devraient se recoucher, au besoin, qu'au plus tôt 30 minutes plus tard et après la première prise d'aliments;
·Fosavance ne doit pas être pris avant le coucher ou avant le lever.
Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients âgés ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Vu le manque d'expérience, Fosavance n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir sous «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
L'emploi de Fosavance n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 18 ans. C'est pourquoi le médicament ne devrait pas être administré à des patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Inflammations aiguës du tractus gastro-intestinal.
Ostéomalacie cliniquement manifeste.
Pathologies de l'oesophage susceptibles de retarder le transport dans l'estomac, telles que sténoses ou achalasie.
Impossibilité de prendre une position verticale durant 30 minutes (assise, debout ou en marche).
Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/min.
Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.
Hypocalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Alendronate
Une hypocalcémie doit être corrigée avant l'instauration d'un traitement par Fosavance (voir sous «Contre-indications»). C'est pourquoi il convient de veiller chez ces patients à un apport adéquat de calcium. D'autres perturbations du métabolisme minéral (p.ex. une carence en vitamine D) devraient également être traitées (voir sous «Interactions»). Durant le traitement à Fosavance, il faut suivre le taux sérique de calcium et veiller à d'éventuels symptômes d'une hypocalcémie chez les patients présentant ces troubles.
Dans le cadre du traitement à l'alendronate, de faibles diminutions asymptomatiques du taux de calcium et de phosphate sérique peuvent apparaître; en particulier, chez les patients recevant des corticoïdes, l'absorption de calcium peut être plus faible. On a cependant rapporté de rares cas, en partie sévères, d'hypocalcémie symptomatique, souvent chez des patients présentant des facteurs de prédisposition correspondants tels que, par exemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption de calcium (voir sous «Effets indésirables»).
Fosavance, comme d'autres préparations contenant des bisphosphonates, peut provoquer une irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur. On a rapporté des effets indésirables au niveau de l'oesophage – tels qu'une oesophagite, un ulcère ou une érosion de l'oesophage, suivis dans de rares cas de sténoses ou de perforations – au cours d'un traitement avec l'alendronate. Dans quelques cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation. Pour cette raison, le médecin devrait être attentif aux signes ou symptômes d'une éventuelle réaction oesophagienne et les patients doivent être informés de la nécessité d'interrompre le traitement par Fosavance et de s'adresser à leur médecin en cas d'apparition de troubles ou de douleurs à la déglutition, d'apparition de douleurs rétrosternales ou d'apparition ou aggravation de brûlures d'estomac. Le risque d'effets indésirables sur l'oesophage semble plus grand chez les patients ne se conformant pas aux prescriptions concernant la prise de Fosavance ou continuant à prendre le médicament après l'apparition de symptômes oesophagiens. Pour garantir l'efficacité et une bonne tolérance, il est donc particulièrement important que les patients soient informés des conditions de prise du médicament et l'on s'assurera que ces explications aient été bien comprises (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut également attirer l'attention des patients sur le fait que le non-respect des conseils relatifs à la bonne utilisation du médicament peut accroître le risque d'effets indésirables au niveau de l'oesophage.
Alors qu'aucune hausse du risque n'a été constatée dans le cadre des études cliniques de grande envergure avec l'alendronate, quelques rares rapports de post-marketing ont fait état d'ulcères gastriques et duodénaux, dont certains étaient sévères et ont entraîné des complications.
En raison d'une irritation possible de la muqueuse par l'alendronate et de la possibilité d'une aggravation d'une maladie déjà présente, Fosavance doit être prescrit avec prudence lors de troubles existants du tractus gastro-intestinal supérieur tels que des troubles de la déglutition, un reflux gastro-oesophagien, un oesphage de Barrett, une gastrite, une duodénite ou un ulcère.
Une ostéonécrose localisée de la mâchoire – généralement en rapport avec une extraction dentaire, et/ou une infection locale (y compris ostéomyélite) – associée à une cicatrisation retardée a été rapportée dans de rares cas sous des bisphosphonates oraux (voir sous «Effets indésirables»). La plupart des cas concernaient des patients cancéreux, traités par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Les facteurs de risque connus des nécroses localisées de la mâchoire sont des affections malignes et le traitement de ces affections (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l'angiogenèse), une mauvaise hygiène buccale, des co-morbidités telles qu'affections parodontaires et dentaires préexistantes, anémie, coagulopathie, infections et fumer. Les patients qui développent des nécroses osseuses maxillaires localisées doivent recevoir un traitement par un spécialiste compétent et l'arrêt du traitement doit être considéré sur la base du rapport risque-bénéfice individuel du patient. Les traitements dentaires chirurgicaux peuvent renforcer le problème. Chez les patients nécessitant une intervention de chirurgie dentaire invasive (par exemple extraction, implant), le médecin traitant et/ou le chirurgien dentaire doivent adapter le traitement prévu – y compris le traitement aux bisphosphonates – au patient individuel en fonction de l'analyse correspondante des bénéfices et des risques.
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été observées chez des patients traités aux bisphosphonates. Ces symptômes ont été décrits dans de rares cas seulement comme étant sévères et/ou invalidants dans des rapports réalisés après la mise sur le marché (voir sous «Effets Indésirables»). Le délai avant l'apparition de ces symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus après la reprise du traitement avec le même bisphosphonate ou avec un autre bisphosphonate.
Des fractures «à faible énergie» en localisation sous-trochantérienne ou diaphysaire proximale du fémur ont été rapportées chez un faible nombre de patients traités aux bisphosphonates au cours prolongé (habituellement plus long que 3 ans). Certaines d'entre elles étaient des fractures de stress (bien que certaines d'entre elles aient été décrites comme fractures par insuffisance) qui s'étaient produites en l'absence d'un traumatisme apparent. Certains patients avaient ressenti antérieurement (des semaines ou des mois avant la fracture complète) des douleurs dans la zone en question, souvent associées à des signes radiologiques d'une fracture de stress. Environ un tiers de ces fractures ont été bilatérales. Le fémur contro-lateral doit donc aussi être examiné chez les patients ayant souffert d'une fracture de stress de la diaphyse fémorale. Des fractures de stress avec une clinique similaire ont été observées également chez des patients non traités aux bisphosphonates. Les patients chez lesquels une fracture de stress est suspectée doivent être soumis à une évaluation incluant les causes et facteurs de risque connus (par exemple carence en vitamine D, malabsorption, traitement aux glucocorticoïdes, antécédents de fractures de stress, arthrite ou fracture de membres inférieurs, contraintes physiques accrues ou extrêmes, diabète sucré, abus chronique d'alcool) et recevoir un traitement orthopédique approprié. Chez les patients ayant subi une fracture de stress, on considérera un arrêt du traitement aux bisphosphonates sur la base d'une analyse individuelle des bénéfices et des risques.
Les patients devraient savoir que lorsqu'ils oublient de prendre le comprimé hebdomadaire de Fosavance, ils peuvent le prendre également le lendemain matin. Ils ne doivent en aucun cas prendre 2 comprimés le même jour, mais ils doivent revenir au schéma posologique hebdomadaire et prendre le comprimé au jour de semaine choisi initialement.
Outre la carence en hormones, l'âge et le traitement aux glucocorticoïdes, d'autres causes potentielles d'ostéoporose doivent également être envisagées.
Dans le cadre d'études cliniques, de nombreux patients ont reçu, outre l'alendronate, également des préparations multivitaminiques (y compris des préparations de vitamine D); les prescriptions concernant le moment de la prise doivent toutefois être prises en considération. L'administration supplémentaire d'analogues actifs de vitamine D (p.ex. de calcitriol) avec Fosavance n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée.
Cholécalciférol
La vitamine D3 peut aggraver l'ampleur d'une hypercalcémie et/ou d'une hypercalciurie lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de maladies associées à une surproduction non traitée de calcitriol (p.ex. leucémie, lymphome, sarcoïdose). Chez ces patients, les taux urinaires et sériques de calcium doivent être surveillés.
Il est possible que les patients présentant une malabsorption n'absorbent pas suffisamment de vitamine D3.

Interactions

Alendronate
Des aliments à forte teneur en calcium, comme par exemple le lait et les produits laitiers, ainsi que les suppléments calciques (préparations de sels minéraux, vitamines avec complément de minéraux), les anti-acides, le magnésium et certains médicaments pris par voie orale influencent l'absorption de l'alendronate. Pour cette raison, les patients doivent attendre au moins ½ heure après la prise de Fosavance avant de prendre un autre médicament, des aliments ou des boissons. Une co-médication avec des analogues actifs de la vitamine D (p.ex. Calcitriol) ou du fluor pour le traitement de l'ostéoporose n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Lors d'études au cours desquelles des femmes avec une ostéoporose post-ménopausique ont reçu du Fosamax (alendronate) en association avec des estrogènes (par voie intra-vaginale, transdermique ou orale), aucun effet indésirable pouvant être mis en relation avec l'administration simultanée des deux substances n'a été observé.
Aucune étude systématique n'a été conduite avec l'alendronate en ce qui concerne une interaction influençant la liaison aux protéines, l'élimination urinaire ou le métabolisme d'autres médicaments; on n'attend cependant pas d'interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments (voir sous «Pharmacocinétique»). Aucun indice suggérant une telle interaction n'a été observé au cours des études sur l'ostéoporose chez les hommes et les femmes en post-ménopause et lors d'ostéoporose induite par des glucocorticoïdes chez des hommes et des femmes en post-ménopause.
La ranitidine administrée par voie intraveineuse a doublé la biodisponibilité de l'alendronate administré par voie orale. On ignore la signification clinique de cette hausse et on ne sait pas si des hausses similaires apparaissent également chez des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons par voie orale.
Car l'administration des AINS peut s'accompagner d'irritations gastro-intestinales, les AINS ne doivent par conséquent être utilisés qu'avec prudence en même temps que l'alendronate.
Cholécalciférol
L'olestra, des huiles minérales, l'orlistat et les échangeurs d'ions biliaires (p.ex. la cholestyramine, le colestipol) peuvent empêcher l'absorption de vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et les thiazides peuvent augmenter le métabolisme de la vitamine D.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction sur l'alendronate chez l'animal n'ont pas montré de risque pour le foetus mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez les femmes enceintes. C'est pourquoi Fosavance ne devrait pas être administré à des femmes enceintes (voir sous «Contre-indications»).
Fosavance n'a pas été étudié chez les mères en période d'allaitement et ne devrait donc pas être utilisé (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets secondaires ayant été observés sous Fosavance peuvent influencer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. La réaction individuelle à Fosavance peut varier (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous alendronate dans le cadre des études cliniques et/ou après la commercialisation: fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; très rare <1/10'000, y compris cas individuels:
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité, y compris urticaire et angio-oedème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: hypocalcémie symptomatique, généralement en association avec des facteurs de prédisposition (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Des vertiges et dysgueusie ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Troubles oculaires
Rare: uvéite, sclérite, épisclérite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, ballonnements, ulcère oesophagien, dysphagie, sensation de réplétion, reflux gastro-oesophagien.
Occasionnel: nausée, vomissement, gastrite, oesophagite, érosions oesophagiennes, méléna.
Rare: sténose oesophagienne, ulcère oro-pharyngé, ulcère gastrique, ulcère duodénal, perforations/ulcères/hémorragies des voies gastro-intestinales supérieures (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: éruption cutanée, prurit, érythème, alopécie.
Rare: éruption cutanée avec photosensibilité.
Très rare et cas isolés: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: douleurs musculo-squelettiques (os, muscles ou articulations).
Rare: articulations enflées, douleurs musculo-squelettiques sévères (os, muscles ou articulations) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Des cas d'ostéonécrose localisée de la mâchoire avec – généralement en rapport avec une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris ostéomyélite) – avec cicatrisation retardée, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Des fractures «à faible énergie» de la diaphyse du fémur ont été rapportées depuis la mise sur le marché (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux
Rare: des oedèmes périphériques et des symptômes transitoires au sens d'une réaction de phase aiguë (myalgie, malaise, asthénie et fièvre) ont été observés, généralement au début du traitement.
Troubles fonctionnels de l'oreille et du conduit auditif
Depuis la mise sur le marché, des vertiges et rarement cholestéatome du conduit auditif externe (ostéonécrose focale) ont été rapportés.
Investigations
Dans des études cliniques, une légère baisse transitoire et asymptomatique des taux sériques de calcium et de phosphate a été observée chez 18% et chez 10% des patientes sous alendronate (10 mg par jour), par rapport à 12% et 3% dans le groupe sous placebo. Les deux groupes ont été comparables en ce qui concerne les incidences d'une baisse du taux sérique de calcium à moins de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et une baisse du taux sérique de phosphate à ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l).

Surdosage

Alendronate
Il n'existe pas d'information spécifique concernant le traitement d'un surdosage de l'alendronate chez l'homme. Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs tels que: indigestion, aigreurs d'estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère seraient susceptibles de survenir après un surdosage par voie orale. Il y a lieu d'administrer du lait ou des anti-acides, chélateurs de l'alendronate. En raison du risque d'irritation oesophagienne, il faut éviter de provoquer des vomissements et le patient devrait rester en position verticale.
Cholécalciférol
A des doses inférieures à 10'000 UI par jour, aucune toxicité de la vitamine D n'a été documentée lors de traitements à long terme chez des adultes sains. Au cours d'une étude clinique avec des adultes sains, une dose journalière de 4'000 UI de vitamine D3 durant une période pouvant aller jusqu'à 5 mois n'a pas été associée à une hypercalciurie ou une hypercalcémie.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BB
Mécanisme d'action
Alendronate
L'alendronate est un bisphosphonate pour lequel l'expérimentation animale a montré qu'il se dépose préférentiellement au niveau des zones de résorption osseuse (principalement sous les ostéoclastes) et qu'il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur la formation osseuse. Etant donné que la formation et la résorption sont couplées, la formation osseuse diminue également mais dans une moindre mesure que la résorption osseuse. Ceci entraîne une augmentation progressive de la masse osseuse. Sous traitement par l'alendronate, l'os formé est de qualité normale et l'alendronate est intégré dans la matrice osseuse sous une forme pharmacologiquement inactive.
Cholécalciférol
La vitamine D3 est produite dans la peau sous l'action du rayonnement UV par transformation du 7-déhydrocholestérol en provitamine D3, qui est ensuite isomérisée de manière non enzymatique en vitamine D3. Lorsque l'exposition au soleil est insuffisante, la vitamine D3 devient un élément nutritif essentiel. La vitamine D3 provenant de la peau et de l'alimentation (stockée dans des chylomicrons) est transformée en 25-hydroxyvitamine D3 dans le foie. La transformation dans les reins en hormone active mobilisant le calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol), est stimulée par la parathormone et par l'hypophosphatémie. Le principal effet de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 est l'augmentation de l'absorption intestinale de calcium et de phosphate ainsi que la régulation du calcium sérique, du calcium rénal et de l'élimination de phosphate, la formation d'os et la résorption osseuse.
Efficacité clinique
Etudes avec Fosavance
L'effet de Fosavance (70 mg d'alendronate/2'800 UI de vitamine D3) sur la vitamine D a été démontré par une étude multinationale de 15 semaines auprès de 717 femmes en post-ménopause et hommes atteints d'ostéoporose (taux sérique moyen initial de la 25-hydroxyvitamine D: 22,2 ng/ml [56 nmol/l]: fourchette 9 à 90 ng/ml [22,5 à 225 nmol/l]). Les patients ont reçu Fosavance (70 mg/2'800 UI) (n= 350 femmes, 10 hommes) ou Fosamax (70 mg d'alendronate) (n= 332 femmes, 25 hommes) une fois par semaine; d'autres suppléments de vitamine D étaient interdits. Le pourcentage de patients ayant présenté un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) était significativement plus élevé sous Fosavance (70 mg/2'800 UI) (89%) que sous l'alendronate seul (68%). Le pourcentage de patients ayant présenté un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) était significativement plus élevé sous Fosavance (70 mg/2'800 UI) (99%) que sous l'alendronate seul (87%). En ce qui concerne les moyennes des taux sériques de calcium, de phosphate ou des taux de calcium dans l'urine prélevée durant 24 heures, aucune différence entre les groupes de traitement n'a été notée.
L'efficacité de Fosavance (70 mg d'alendronate/2'800 UI de vitamine D3) avec une dose supplémentaire de 2'800 UI de vitamine D3 – dose totale de 5'600 UI par semaine – a été démontrée dans une étude d'extension de 24 semaines auprès de 652 femmes en post-ménopause et d'hommes souffrant d'ostéoporose. Les patients du groupe avec 2'800 UI de vitamine D ont reçu Fosavance (70 mg/2'800 UI) (n= 305 femmes et 21 hommes) et les patients du groupe avec 5'600 UI de vitamine D ont reçu de façon supplémentaire une dose de 2'800 UI de vitamine D par semaine (n= 314 femmes et 12 hommes); un ajout de suppléments de vitamine D était autorisé. Au bout de 24 semaines, les taux sériques moyens de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés dans le groupe avec 5'600 UI de vitamine D (27,9 ng/ml; 70 nmol/l) que dans le groupe avec 2'800 UI de vitamine D (25,6 ng/ml; 64 nmol/l). Le pourcentage de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) était plus important dans le groupe avec 5'600 UI de vitamine D que dans le groupe avec 2'800 UI de vitamine D (96,9% vs 94,4%). Le pourcentage de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) était plus important dans le groupe avec 5'600 UI de vitamine D que dans le groupe avec 2'800 UI de vitamine D (100% vs 99,7%). Aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne les taux sériques moyens de calcium et de phosphate ou du calcium dans l'urine de 24 h. À la fin de l'extension de 24 semaines, les deux groupes avaient un pourcentage similaire de patients présentant une hypercalciurie.
Études Fosamax
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes en post-ménopause
Effet sur la densité osseuse
L'efficacité d'une dose journalière de 10 mg de Fosamax chez les femmes en post-ménopause atteintes d'ostéoporose a pu être établie par 4 études cliniques portant sur une durée de 2 à 3 ans. Chez les patientes traitées avec 10 mg de Fosamax par jour, l'augmentation moyenne de la densité osseuse (Bone Mineral density [BMD]) a été de 8,82% au niveau de la colonne lombaire, de 5,90% dans le col fémoral et de 7,81% dans la région trochantérienne après 3 ans, comparativement au placebo (analyse des données cliniques groupées des 2 plus grandes études, de conception pratiquement identique, tous les participants à l'étude dans les deux groupes ont reçu 500 mg de calcium à titre de supplément).
Les augmentations de la masse osseuse ont été, dans chaque étude et pour chacun des sites étudiés, statistiquement significatives tant par rapport aux valeurs initiales que par rapport au groupe de contrôle sous placebo. La masse osseuse du squelette entier a également augmenté de manière significative dans les deux études, de sorte que l'on peut admettre que l'augmentation de la masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale et du fémur proximal ne s'est pas produite au détriment d'autres sites squelettiques. Une augmentation de la masse osseuse a pu être observée après le troisième mois, puis tout au long des trois années de traitement. Ainsi, Fosamax inverse le cours de l'ostéoporose.
Durant l'extension de deux ans de ces études, le traitement quotidien avec Fosamax a donné lieu à une augmentation continue de la densité osseuse dans la colonne lombaire et la région trochantérienne (augmentation absolue supplémentaire entre 3 et 5 ans: colonne lombaire 0,94%, région trochantérienne 0,88%). La densité osseuse au col du fémur, au poignet ainsi que la densité osseuse totale ont pu être maintenues.
L'efficacité de Fosamax était indépendante de l'âge, de la race, du taux de remodelage osseux avant traitement, de la fonction rénale (voir également sous «Cinétique pour certains groupes de patients») et de la prise d'autres médicaments (voir sous «Interactions»).
Chez les patientes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique, l'évolution après l'arrêt d'un traitement d'une ou deux années avec Fosamax a été contrôlée. Après l'arrêt du traitement de Fosamax, le taux de remaniement osseux est revenu progressivement au niveau antérieur au traitement; on n'a constaté ni une augmentation supplémentaire de la masse osseuse, ni une destruction accélérée de l'os. Ces données suggèrent que le traitement journalier de Fosamax doit être poursuivi pour obtenir une augmentation progressive de la masse osseuse.
L'équivalence thérapeutique du comprimé hebdomadaire de Fosamax et de Fosamax 10 mg par jour a pu être démontrée lors d'études d'une année chez des femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique. La hausse moyenne de la densité osseuse dans la colonne vertébrale lombaire après une année était de 5,1% (4,8, 5,4%; 95% IC) dans le groupe sous le comprimé hebdomadaire et de 5,4% (5,0, 5,8%; 95% IC) dans le groupe sous 10 mg de Fosamax par jour. Les deux groupes de traitement étaient également comparables du point de vue de la hausse de la densité osseuse à d'autres sites du squelette. En ce qui concerne le comprimé hebdomadaire, seule l'influence sur la densité osseuse et non l'effet sur la fréquence des fractures a été étudiée. Ces données corroborent toutefois le résultat attendu, à savoir que le comprimé hebdomadaire de Fosamax diminue l'incidence des fractures de la même manière que le traitement journalier.
Effet sur la fréquence des fractures
L’analyse des données cliniques poolées des deux grandes études de 3 ans, incluant des femmes en post-ménopause souffrant d’ostéoporose (N= 881; Fosamax: 526; placebo: 355), a montré une diminution statistiquement significative et cliniquement importante de 48% du nombre de patientes ayant présenté une ou plusieurs fractures vertébrales sous Fosamax une fois par jour, par rapport au groupe placebo (p= 0,034; 3,2% sous Fosamax contre 6,2% sous placebo). L’analyse de toutes les patientes ayant présenté une fracture vertébrale a permis de montrer une perte moindre de la taille corporelle sous Fosamax (5,9 mm contre 23,3 mm), due à une diminution tant du nombre que de la sévérité des fractures.
Les résultats obtenus en trois ans durant la Fracture-Intervention-Study (FIT) chez les femmes en post-ménopause souffrant d’ostéoporose et ayant présenté au moins une fracture des vertèbres (par compression) avant le début de l’étude ont montré on outre la réduction de l’incidence des fractures par Fosamax. Le traitement à Fosamax a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de la proportion de patientes avec une ou plusieurs nouvelles fractures des vertèbres (Fosamax 7,9% contre placebo 15,0%; une réduction de 47%); deux ou plus de nouvelles fractures vertébrales (0,5% contre 4,9%; une réduction de 90%); une ou plusieurs fractures vertébrales douloureuses (2,3% contre 5,0%; une réduction de 54%); n’importe quelle fracture clinique (c’est-à-dire douloureuse) (13,8% contre 18,1%; une réduction de 26%), des fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%; une réduction de 51%, p= 0,047) et des fractures du poignet (2,2% contre 4,1%; une réduction de 48%, p= 0,013). L’analyse des données poolées de 5 autres études de l’ostéoporose a démontré une réduction des fractures de la hanche et du poignet de proportion similaire.
Durant trois ans, la réduction de la fréquence des fractures vertébrales (Fosamax contre placebo) dans la Vertebral-Fracture-Study de FIT (dans le cadre de laquelle toutes les femmes ont présenté au moins une fracture vertébrale comme critère d’inclusion) était congruente avec les résultats des deux grandes études antérieures (voir plus haut), dans le cadre desquelles 20% des femmes présentaient une fracture vertébrale avant le début de l’étude.
Globalement, ces résultats consistants montrent l’efficacité de Fosamax pour la réduction de l’incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet et par conséquent dans les localisations plus fréquentes avec des fractures ostéoporotiques chez les femmes en post-ménopause.
Traitement de l'ostéoporose chez les hommes
Bien que l'ostéoporose soit moins fréquente chez les hommes que chez les femmes en post-ménopause, une fraction significative des fractures dues à l'ostéoporose apparaît chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales paraît être semblable chez les hommes et les femmes. Le traitement de deux ans au Fosamax à la dose de 10 mg par jour d'hommes atteints d'ostéoporose a entraîné une réduction de près de 60% de l'élimination rénale de N-télopeptides pontés du collagène de type I et une réduction de près de 40% de la phosphatase alcaline spécifique aux os. Des réductions similaires ont été observées lors d'une étude d'une année avec Fosamax 70 mg une fois par semaine chez des hommes.
L'efficacité de Fosamax une fois par jour a été étudiée chez des hommes souffrant d'ostéoporose dans le cadre de deux études cliniques.
Dans une étude de deux ans, tous les patients (âgés de 31 à 87 ans, moyenne 63 ans) de l'étude présentaient soit 1) une densité osseuse (BMD) avec un score T de ≤–2 au col du fémur et de ≤–1 à la colonne lombaire, ou 2) la présence d'une fracture ostéoporotique et une BMD avec un score T de ≤–1 au col du fémur. 86 hommes présentaient une diminution du taux de testostérone libre au début de l'étude. Les hommes qui présentaient une affection plus sévère du tractus gastro-intestinal supérieur (ulcère, etc.) en l'espace d'une année avant le début de l'étude avaient été exclus de l'étude. Les patients des groupes placebo et verum ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. Après 2 ans, les hausses moyennes de la densité osseuse sous 10 mg de Fosamax par jour par rapport au placebo étaient les suivantes: colonne lombaire 5,3%; col du fémur 2,6%; trochanter 3,1% et densité osseuse totale 1,6% (tous p ≤0,001). De manière consistante avec les études à plus large envergure menées chez des femmes en post-ménopause, Fosamax à la dose de 10 mg par jour a provoqué chez les hommes une réduction de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales (évaluées par diagnostic quantitatif aux rayons X) par rapport au placebo (0,8% contre 7,1%, p= 0,017) et par conséquent également une réduction de la diminution de la taille corporelle (–0,6 contre –2,4 mm; p= 0,022).
Lors d'une étude d'une année (âge entre 38 et 91, moyenne 66 ans), la hausse moyenne de la densité osseuse sous traitement de Fosamax 70 mg une fois par semaine a été significative par rapport au placebo aux sites suivants: colonne lombaire 2,8% (p ≤0,001); col fémoral 1,9% (p= 0,007), trochanter 2,0% (p ≤0,001) et densité osseuse totale 1,2% (p= 0,018). L'augmentation de la densité osseuse a été comparable à celle observée en l'espace d'une année lors de l'étude avec 10 mg de Fosamax.
Dans les deux études, l'efficacité de Fosamax a été indépendante de l'âge, de la fonction des gonades ou de la valeur initiale de la densité osseuse (col fémoral et colonne lombaire).

Pharmacocinétique

Absorption
Alendronate
Comparativement à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l'alendronate après prise orale chez les femmes était de 0,64% pour des doses de 5 à 70 mg administrées après une nuit de jeûne et 2 heures avant un petit-déjeuner standard. L'alendronate des comprimés Fosavance (70 mg/2'800 UI) et (70 mg/5'600 UI) et celui des comprimés hebdomadaires Fosamax (70 mg) sont bioéquivalents.
Chez les hommes, la biodisponibilité orale était semblable (0,6%) à celle des femmes. Lorsque l'alendronate était administré ½ ou 1 heure avant un petit-déjeuner standard, la biodisponibilité était réduite dans les deux groupes d'environ 40%. Les deux études contrôlées les plus importantes chez les femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique ont montré que 10 mg de Fosamax par jour, administrés 1 heure avant le premier repas ou la première boisson, sont efficaces. Dans le cadre des études sur l'ostéoporose, Fosamax était efficace lors d'une prise 30 minutes au moins avant la première prise de nourriture.
La biodisponibilité s'est en revanche réduite à des valeurs négligeables lorsque l'alendronate a été administré simultanément à un petit-déjeuner standard ou jusqu'à 2 heures après celui-ci. La prise simultanée d'alendronate avec du café ou du jus d'orange en a diminué la biodisponibilité d'environ 60%.
Chez des volontaires sains, l'administration par voie orale de prednisone (trois fois par jour 20 mg durant 5 jours) n'a pas apporté de modification essentielle à la biodisponibilité de l'alendronate (hausse moyenne située entre 20 et 44%).
Cholécalciférol
Lors de l'administration de Fosavance (70 mg/2'800 UI) après un jeûne nocturne et deux heures avant la prise d'un petit-déjeuner standard, l'aire moyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (AUC0–120 h) (non ajustée pour tenir compte de la vitamine D endogène) pour la vitamine D3 était de 296,4 ng × h/ml. La concentration maximale (Cmax) moyenne de vitamine D3 était de 5,9 ng/ml et le temps médian jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale (Tmax) était de 12 heures. À la suite de l'administration de Fosavance (70 mg/5'600 UI) deux heures avant la prise d'un petit-déjeuner standardisé chez des sujets ayant jeûné la nuit, l'aire moeyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (AUC0–80 h) (non ajustée pour la vitamine D endogène) pour la vitamine D3 était de 490,2 ng × h/ml. La Cmax moyenne de la vitamine D3 était de 12,2 ng/ml et la durée médiane jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale (Tmax) était de 10,6 heures. La biodisponibilité de la vitamine D3 contenue dans Fosavance est comparable à celle de la vitamine D3 administrée seule.
Distribution
Alendronate
Des études précliniques montrent qu'après administration, l'alendronate se distribue transitoirement dans les tissus mous et qu'il se dépose ensuite rapidement sur l'os ou est éliminé dans l'urine. Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire, en dehors de l'os, est d'au moins 28 litres chez l'homme. Après prise orale à doses thérapeutiques, la concentration du principe actif dans le plasma est trop basse pour pouvoir être mesurée (inférieure à 5 ng/ml). Dans le plasma humain, l'alendronate est lié aux protéines à hauteur de 78% environ.
Cholécalciférol
Après absorption, la vitamine D3 passe rapidement dans le sang en tant que composant des chylomicrons. La vitamine D3 est rapidement distribuée, principalement vers le foie, où elle est métabolisée en 25-hydroyvitamine D3, la principale forme stockée. De plus petites quantités passent dans le tissu adipeux et les muscles et y sont stockées sous forme de vitamine D3, afin d'être libérées ultérieurement dans la circulation. La vitamine D3 circulante est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.
Métabolisme
Alendronate
Il n'existe pas d'élément permettant de supposer que l'alendronate est métabolisé chez l'homme ou chez l'animal.
Cholécalciférol
La vitamine D3 est rapidement hydrolysée en 25-hydroxyvitamine D3 puis métabolisée dans les reins en 1,25-dihydroxyvitamine D3, la forme biologiquement active. Avant son élimination, elle est encore une fois hydrolysée. Une petite fraction de vitamine D3 subit une glucuronisation avant l'élimination.
Elimination
Alendronate
Après administration intraveineuse d'une dose unique d'alendronate marqué au 14C, environ 50% de la radioactivité a été éliminée dans l'urine en l'espace de 72 heures; on n'a pratiquement retrouvé aucune radioactivité dans les selles. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate était de 71 ml/min. La concentration plasmatique a chuté de plus de 95% en l'espace de 6 heures après injection i.v. La demi-vie terminale chez l'homme, qui reflète la libération de la substance par le squelette, est estimée à plus de 10 ans et est dépendante du taux de remodelage osseux. Chez le rat, l'alendronate est éliminé par voie rénale sans intervention d'un système de transport acide ni basique, de sorte que chez l'homme il n'y a pas lieu d'attendre une influence sur l'élimination d'autres médicaments par ces systèmes.
Cholécalciférol
Lors de l'administration à des volontaires sains de vitamine D3 marquée radioactivement, l'élimination moyenne de la radioactivité dans l'urine s'est élevée à 2,4% après 48 heures et dans les fèces à 4,9% après quatre jours. Dans les deux cas, la radioactivité a été éliminée quasiment exclusivement sous forme de métabolites de la substance de départ. La demi-vie moyenne de la vitamine D3 dans le sérum se monte à environ 24 heures après une dose orale de Fosavance (70 mg/2'800 UI).
Cinétique pour certains groupes de patients
Des études précliniques montrent que l'alendronate qui n'a pas été intégré dans l'os est rapidement éliminé dans l'urine. L'expérimentation animale menée avec des doses cumulatives chroniques par voie i.v. jusqu'à 35 mg/kg n'a pas montré de signes suggérant une saturation de la captation au niveau de l'os. Bien qu'il n'existe pas de résultats cliniques allant dans ce sens, on peut cependant en déduire que, tout comme dans l'expérimentation animale, l'élimination de l'alendronate est diminuée en cas de fonction rénale altérée. Pour cette raison, on pourrait s'attendre à une augmentation de la quantité d'alendronate intégrée dans le squelette chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contreindications»).
Insuffisance hépatique: Aucune étude n'a été conduite. Etant donné que l'alendronate n'est pas métabolisé ni éliminé par voie biliaire, il n'y a vraisemblablement pas lieu de s'attendre à des effets indésirables.

Données précliniques

Alendronate
Les données précliniques issues d'études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur la toxicité chronique, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène ne fournissent aucun élément laissant supposer qu'il existe un danger particulier pour l'être humain, qui n'est pas cité dans la section «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». Des études réalisées chez des rats ont montré que l'administration d'alendronate à des rates gestantes est accompagnée de l'apparition de dystocie chez les rates mères, cette dystocie ayant été attribuée à une hypocalcémie. Au cours d'études, des doses élevées chez des rates ont entraîné une augmentation du nombre d'ossifications incomplètes chez les foetus. La signification de cette observation pour l'être humain n'est pas connue.
Au cours d'études de reproduction avec l'alendronate chez des animaux, aucun effet secondaire n'a été observé chez des rates avec des doses pouvant aller jusqu'à 25 mg/kg/jour et chez des lapins avec des doses pouvant aller jusqu'à 35 mg/kg/jour.
Cholécalciférol
On ne connaît pas de donnée préclinique significative pour l'emploi de Fosavance. Au cours d'études d'expérimentation animale, des effets toxiques sur la reproduction ont été observés à des doses largement supérieures aux doses thérapeutiques préconisées chez l'être humain.

Remarques particulières

Conservation
Fosavance ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Les comprimés de Fosavance doivent être conservés à une température pas au-dessus de 30 °C. Tenir à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver les comprimés dans la plaquette thermoformée d'origine jusqu'à leur utilisation.

Numéro d’autorisation

57386 (Swissmedic).

Présentation

Fosavance 70/2800 cpr hebdomadaires 4 (B)
Fosavance 70/2800 cpr hebdomadaires 12 (B)
Fosavance 70/5600 cpr hebdomadaires 4 (B)
Fosavance 70/5600 cpr hebdomadaires 12 (B)

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.
S-WPC-MK0217A-T-052015/CHE-2019-019988

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