Interactions

Le fluconazole inhibe le métabolisme de plusieurs médicaments ou interagit d'une autre manière avec certains médicaments (voir ci-dessous). Si les patients reçoivent de tels médicaments en plus du fluconazole, ils doivent être surveillés de près et les concentrations sériques de ces médicaments doivent être dosées plus fréquemment.

Système du cytochrome P450
Le fluconazole est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Lors de l'administration parallèle de fluconazole et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis [Hypericum perforatum] ou spécialités contenant du millepertuis), toute diminution de la concentration sérique de fluconazole ne peut être exclue. Chez les patients traités par fluconazole, les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4 doivent donc être dosées et la dose de fluconazole doit être adapté le cas échéant. Le fluconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4. L'administration de fluconazole à des patients prenant simultanément d'autres substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut donc provoquer une augmentation des concentrations sériques de ces substances. En l'absence de toute information définitive à ce sujet, le fluconazole ne doit être administré qu'avec prudence à de tels patients. Les patients doivent être surveillés de près.

Erythromycine, antimycosiques imidazolés
Comme l'érythromycine et quelques antimycosiques imidazolés sont oxydés par une réaction de métabolisation habituelle à laquelle participe l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, toute interaction entre le fluconazole (un dérivé triazolé) et l'érythromycine ou certains antimycosiques imidazolés ne peut être exclue.

Azithromycine
Une étude d'interaction pharmacocinétique a montré qu'il n'y a aucune interaction entre azithromycine (1200 mg) et fluconazole (800 mg) en doses uniques.

Anticoagulants
Dans une étude d'interaction chez des sujets sains sous fluconazole, le temps de prothrombine a augmenté de 12% après administration de warfarine. Dans les expériences postmarketing, tout comme avec d'autres antimycosiques azolés, des hémorragies (hématome, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hématurie et méléna), de même qu'une ascension du temps de prothrombine ont été observées chez les patients traités simultanément par fluconazole et warfarine. Si des patients sous dérivés coumariniques sont traités en parallèle par fluconazole, il s'agit de contrôler de près leur temps de Quick et d'adapter la dose de leurs anticoagulants en conséquence.

Sulfonylurées
Chez des volontaires sains, le fluconazole a augmenté la demi-vie sérique des sulfonylurées (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) administrées simultanément par voie orale. Si des diabétiques sont traités en parallèle par fluconazole et sulfonylurées, il s'agit de contrôler de près leur glycémie et de prévenir toute éventuelle hypoglycémie.

Hydrochlorothiazide
Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a pu montrer que l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole faisait augmenter de 40% la concentration plasmatique du fluconazole. Une ascension de la concentration de cet ordre de grandeur n'exige aucune adaptation posologique lors de l'administration en parallèle de diurétiques et de Fluconazole-Mepha. Mais il s'agit de tenir compte de ce fait chez les patients en insuffisance rénale.

Phénytoïne
Lors de l'administration simultanée de Fluconazole-Mepha et de phénytoïne, il se peut que l'ascension des concentrations de phénytoïne soit cliniquement significative. S'il est indispensable d'administrer ces deux médicaments ensemble, contrôler régulièrement les concentrations sanguines de phénytoïne et adapter les doses de phénytoïne en conséquence.

Contraceptifs oraux
Deux études pharmacocinétiques ont été effectuées avec un contraceptif oral combiné et fluconazole (administré à plusieurs reprises). Après administration de 50 mg de fluconazole par jour, les concentrations des deux hormones n'ont pas varié de manière significative. Après la prise de 200 mg de fluconazole par jour par contre, l'AUC (surface sous la courbe concentration-temps) de l'éthinyloestradiol a augmenté de 40% et celle du lévonorgestrel de 24%. La prise journalière de 200 mg de fluconazole en même temps que celle de contraceptifs oraux combinés peut provoquer un retard de règles.
Après administration de 50 mg de fluconazole pendant 28 jours, ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l'homme ni celle de stéroïdes chez la femme en âge de procréer n'ont été influencées. 200-400 mg de fluconazole par jour n'ont eu aucun effet clinique significatif sur les concentrations de stéroïdes endogènes ni sur la sécrétion de cortisol stimulée par l'ACTH chez des volontaires masculins sains.

Rifampicine
L'administration simultanée de fluconazole et de rifampicine peut faire diminuer de 25% l'AUC (surface sous la courbe concentration temps) et de 20% la demi-vie du fluconazole. En cas de traitement en parallèle par rifampicine, il s'agit donc d'envisager d'augmenter la dose de fluconazole.

Ciclosporine
Une étude pharmacocinétique chez des transplantés rénaux a observé que l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole provoquait une ascension lente des concentrations de ciclosporine. Une autre étude a par contre montré qu'une administration de plusieurs doses de fluconazole 100 mg par jour chez des transplantés de moelle osseuse n'a aucune influence sur les concentrations de ciclosporine. Chez les patients traités simultanément par fluconazole, il est donc recommandé de contrôler de près les concentrations plasmatiques de ciclosporine et d'en adapter la dose en conséquence.

Théophylline
Dans une étude d'interaction contrôlée contre placebo, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a provoqué une diminution de 18% de la vitesse d'élimination plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de hautes doses de théophylline, ou courant pour toute autre raison un risque accru d'intoxication à la théophylline, doivent donc être surveillés quant aux signes d'intoxication à la théophylline pendant leur traitement de fluconazole. Leur traitement doit être adapté dès qu'apparaissent des signes de toxicité.

Terfénadine
Comme de graves arythmies cardiaques secondaires à un allongement de l'intervalle QTc se sont produites chez des patients traités par antimycosiques azolés et terfénadine, des études d'interaction ont été entreprises.
Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n'a montré aucun allongement du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de terfénadine ont par contre significativement augmenté. Du fait de l'absence de possibilités de surveillance en ambulatoire, l'administration simultanée de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Cisapride
Des accidents cardiaques, dont des torsades de pointe, ont été rapportés lors de l'administration simultanée de fluconazole et de cisapride. L'administration de cisapride à des patients recevant déjà du fluconazole est donc contre-indiquée.

Rifabutine
Il y a des rapports d'une interaction entre fluconazole et rifabutine, avec augmentation des concentrations sériques de rifabutine. Une uvéite a été signalée lors de l'administration simultanée de ces deux substances. Les patients recevant en même temps fluconazole et rifabutine doivent donc être surveillés consciencieusement.

Tacrolimus
Il y a des rapports sur une interaction entre fluconazole et tacrolimus. Elle consiste en une ascension des concentrations sériques de tacrolimus pouvant aller jusqu'à la néphrotoxicité. Les patients recevant simultanément tacrolimus et fluconazole doivent donc être surveillés consciencieusement.

Zidovudine (AZT)
Les résultats de 2 études pharmacocinétiques montrent une ascension des concentrations de zidovudine résultant probablement d'une diminution de la transformation de la zidovudine en son principal métabolite. Une étude a dosé les concentrations de zidovudine chez des patients ayant un SIDA ou un ARC avant et après l'administration de 200 mg de fluconazole par jour pendant 15 jours. Il y a eu une ascension significative de l'AUC de la zidovudine (+20%). Dans une seconde étude randomisée et en cross-over, avec un double traitement sur 2 périodes, les concentrations de zidovudine ont été examinées chez des patients infectés par le VIH. Ces patients ont reçu à 2 reprises, à intervalle de 21 jours, 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures avec ou sans 400 mg de fluconazole par jour pendant 7 jours. L'AUC de la zidovudine a significativement augmenté (+74%) lors de l'administration parallèle de fluconazole. Donc les patients recevant un tel traitement combiné doivent être surveillés de très près quant à la manifestation d'effets indésirables de la zidovudine.

Benzodiazépines à brève durée d'action
Après administration de midazolam à des patients traités par fluconazole, il y a eu une ascension très importante de la concentration de midazolam et des troubles psychomoteurs. Cet effet semble être plus marqué sous traitement de fluconazole par voie orale que par voie intraveineuse. Si un traitement par benzodiazépines est indispensable chez des patients traités par fluconazole, envisager de diminuer la dose des benzodiazépines et surveiller le patient en conséquence.

Autres médicaments
Des études d'interaction ont montré que la résorption du fluconazole administré par voie orale n'est pas significativement modifiée par la prise simultanée de nourriture, la cimétidine, les antiacides, ni après radiothérapie du corps entier dans le cadre d'une transplantation de moelle osseuse. Le médecin doit savoir que malgré qu'aucune étude d'interaction n'ait été effectuée avec d'autres médicaments, de telles interactions peuvent également se produire.