Données précliniques

L’administration d’aripiprazole solution injectable en concentrations de 2 mg/ml et de 4 mg/ml a été bien tolérée localement. Les concentrations supérieures ont provoqué des irritations localisées, et la concentration de 7,5 mg/ml a provoqué une augmentation des taux de CPK chez le lapin.
L’administration d’aripiprazole solution injectable par voie intraveineuse (chez le rat) et intramusculaire (chez le singe) a été bien tolérée au niveau systémique et n’a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée conduisant à des expositions systémiques (ASC) qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’homme (celle-ci étant de 30 mg par voie intramusculaire).
Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau problème de sécurité n’a été observé après des expositions maternelles à des doses atteignant jusqu’à 15 (rat) et 29 (lapin) fois l’exposition atteinte chez l’homme avec la dose de 30 mg.
Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d’allongement de QT; la CI50 a été de 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l’aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l’homme, une faible concentration d’aripiprazole libre va se former.
Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d’administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n’ont été relevés qu’à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l’exposition maximale recommandée chez l’homme, ce qui n’a qu’une importance limitée voire aucune importance dans l’utilisation clinique.
À un dosage de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à environ 6,5 à 19,5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
Une cholélithiase s’est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour (correspondant à environ 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l’élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l’aripiprazole.
Le métabolisme présystémique de l’aripiprazole étant nettement plus faible chez l’homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n’ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
Dans des études de carcinogénicité, l’aripiprazole n’a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l’incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à environ 0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l’incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l’incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d’une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.
Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l’exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n’étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
Le potentiel de mutagénicité de l’aripiprazole a été évalué dans divers tests ( "in vitro bacterial reverse-mutation assay" , "in vitro bacterial DNA repair assay" , "in vitro forward gene mutation assay" sur des cellules de lymphome de souris, "in vitro chromosomal aberration assay" sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), "in vivo micronucleus assay" chez la souris, "unscheduled DNA synthesis assay" chez le rat).
L’aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le "in vitro chromosomal aberration assay" sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d’aberrations dans le "in vitro assay" sur des cellules CHL sans activation métabolique.
Le "in vivo micronucleus assay" chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d’un mécanisme qui n’a pas de pertinence pour l’homme.