Données précliniques

Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène a été étudié dans une étude d’une durée de deux ans chez le rat et dans une étude d’une durée de six mois chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n’a été constaté. Des modifications inflammatoires et prolifératives du tractus intestinal inférieur ont été observées à des doses comprises entre 750 et 1’500 mg/kg/jour dans les deux espèces. Un cas d’adénome du côlon et un cas d’adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1’500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs. Ces observations ont été attribuées au potentiel irritatif connu de l’aliskirène. Les résultats d’une étude approfondie de 104 semaines évaluant la toxicité orale chez les singes callitrichidés ont démontré l’absence de toute modification histopathologique induite par le traitement dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers effets sur les reins (y compris hypertension dans les artères corticales, hyperplasie juxtaglomérulaire et élévation de l’hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour.
La marge de sécurité obtenue chez l’être humain à la dose de 300 mg s’élevait à un facteur 9­11 pour la concentration dans les selles et à un facteur 6 pour la concentration au niveau des muqueuses, par rapport à la valeur NOAEL «No­observed­adverse­effect­level» de 250 mg/kg/jour observée dans l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat.
Mutagénicité
L’aliskirène n’a présenté aucun potentiel mutagène dans les études de mutagénicité in vitro et in vivo. Les études ont compris des essais in vitro dans des bactéries et des cellules de mammifères et des études in vivo chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Les études menées avec l’aliskirène sur la toxicité reproductive n’ont révélé aucun indice de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité, à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu’à 100 mg/kg/jour chez le lapin. La fertilité et le développement pré et postnatal n’ont pas été perturbés chez le rat à des doses atteignant jusqu’à 250 mg/kg/jour. Les doses chez le rat et le lapin sont respectivement de 6 à 16 fois, et 6 fois plus élevées que la dose maximale de 300 mg recommandée chez l’être humain, en se basant sur une dose exprimée en mg/m2 (les calculs se réfèrent à un patient pesant 50 kg).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée (mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir « Propriétés/Effets »).