Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Inducteurs du CYP3A
L'administration intraveineuse concomitante de temsirolimus et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus; toutefois, par rapport au temsirolimus en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65% et 56%. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de temsirolimus 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus; il a toutefois été constaté, une augmentation d'un facteur 3.1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2.3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport au temsirolimus en monothérapie.
L'effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n'a pas été déterminé, mais il est attendu qu'il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg.
Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple les antiprotéases, les antifongiques, les antibiotiques de la famille des macrolides et la néfazodone), entraînent une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de Torisel avec des agents possédant un puissant potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Un traitement concomitant entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 doit être réalisé uniquement avec prudence.
Inhibiteurs du CYP3A après administration de sirolimus (voie orale)
Voriconazole: La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 j, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 j) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de voriconazole n'a pas été étudié.
Vérapamil: L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative la vitesse et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1, et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5, et le tmax a diminué de 24%. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de vérapamil n'a pas été étudié.
Erythromycine: L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative la vitesse et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine base dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et d'érythromycine n'a pas été étudié.
Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4/5
Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de temsirolimus et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs.
L'effet du temsirolimus sur les substrats du CYP3A4/5 n'a pas été étudié chez les patients atteints de CRA. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et une simulation avec un modèle PC à base physiologique indiquent que les concentrations sanguines qui sont atteintes après une dose de 25 mg de temsirolimus augmentent l'ASC et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4/5, de 28% et 9%. Un effet cliniquement significatif ne peut être exclu si une dose de 25 mg de temsirolimus est administrée en même temps que des agents métabolisés par le CYP3A4/5, car il n'existe pas d'études in vivo.
Administration de sirolimus (voie orale) avec des substrats du CYP3A4
Ciclosporine (CsA):L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la CsA (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de ciclosporine n'a pas été étudié.
Glycoprotéine-P
Au cours d'une étude in vitro, on a observé une inhibition du transport de substrats de la glycoprotéine P avec une CI50 de 2 µM; la pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Agents amphiphiles
Le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n'a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu'il n'ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l'administration combinée de temsirolimus avec d'autres agents amphiphiles, tels que l'amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.
Autres interactions pharmacodynamiques
Un risque accru d'angioœdème est possible chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) et le ramipril et/ou l'amlodipine. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de temsirolimus et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril; voir «Mises en garde et précautions») ou d'inhibiteurs de canaux calciques (p.ex. amlodipine).